1. Bezeichnung der Arzneimittel

Ramipril comp. AbZ 2,5 mg/12,5 mg Tabletten

Ramipril comp. AbZ 5 mg/25 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ramipril comp. AbZ 2,5 mg/12,5 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 2,5 mg Ramipril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Ramipril comp. AbZ 5 mg/25 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Hilfsstoffe siehe unter 6.1

3. Darreichungsform

Tablette

Ramipril comp. AbZ 2,5 mg/12,5 mg Tabletten:
Weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige, nicht überzogene, flache Tabletten, 4 x 8 mm, Bruchrille auf einer Seite.

Markierung: 12,5.

Ramipril comp. AbZ 5 mg/25 mg Tabletten:

Weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige, nicht überzogene, flache Tabletten, 5 x 10 mm. Markierung: 25.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie, die durch Ramipril-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten müssen mit genügend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten, vorzugsweise morgens, eingenommen werden.

Die Anwendung der fixen Kombination Ramipril comp. AbZ Tabletten wird erst nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen empfohlen. Falls klinisch vertretbar, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie zur fixen Kombination in Erwägung gezogen werden.

Falls nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien für alle Patienten mit normaler Nierenfunktion:

Die Anfangsdosis beträgt 1-mal täglich 2,5 mg Ramipril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid morgens. Die Tabletten der Stärke 2,5 mg/12,5 mg dürfen nicht geteilt werden.

Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die Dosis von Ramipril oder Hydrochlorothiazid - in Abständen von mindestens 3 Wochen - bis auf die Höchstdosis von 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag erhöht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine mittelschwere Niereninsuffizienz macht eine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min sollte die Dosistitration der Einzelsubstanzen besonders sorgfältig erfolgen.

Über die Therapiedauer entscheidet der behandelnde Arzt.

Kinder (2-11 Jahre)

Da keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen vorliegen, darf Ramipril comp. AbZ bei Kindern nicht angewendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Ramipril/Hydrochlorothiazid darf in den folgenden Fällen nicht angewendet werden:

- Überempfindlichkeit gegenüber Ramipril, Thiaziden und Sulfonamiden (bitte mögliche Kreuzreaktionen beachten) oder einem der Hilfsstoffe

- Anamnestisch bekanntes angioneurotisches Ödem (z. B. hereditär, idiopathisch oder infolge früherer ACE (Angiotensin-Converting-Enzym)-Hemmer-Therapie)

- Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

- Dialyse oder Hämofiltration mit negativ geladenen High-flux-Membranen (z. B. "AN69")

- Nierenarterienstenose (beidseitig, oder einseitig bei Einzelniere)

- Zustand nach Nierentransplantation

- Hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose oder hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

- Unbehandelte, dekompensierte Herzinsuffizienz

- Primärer Hyperaldosteronismus

- Schwere Leberfunktionsstörung (Präkoma/Coma hepaticum) oder primäre Lebererkrankung

- Patienten, bei denen ein ausgeprägter Blutdruckabfall ein besonderes Risiko darstellt (z. B. Patienten mit Stenosen der Herzkranzgefäße oder der hirnversorgenden Gefäße)

- Klinische relevante Elektrolytstörungen (Hyperkalzämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie)

- Schwangerschaft

- Stillzeit

- Ramipril/Hydrochlorothiazid darf bei Kindern nicht angewendet werden

- Patienten mit Behinderung des Harnabflusses (z. B. bei Prostatahyperplasie), da es aufgrund eines plötzlich einsetzenden Harnflusses zu Harnverhalt mit akuter Überdehnung der Harnblase kommen kann

- LDL-(low-density-lipoprotein)-Apherese

- Hyposensibilisierungstherapie

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Risiko einer symptomatischen Hypotonie

Bei Bluthochdruck-Patienten, insbesondere bei Patienten mit vermindertem Blutvolumen infolge vorausgegangener Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen, kann es zu einem symptomatischen Blutdruckabfall kommen. Diese Patienten müssen über mindestens 8 Stunden medizinisch überwacht werden.

Die Nierenfunktion sollte überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss eine entsprechende Dosisreduktion vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die sich einem größeren operativen Eingriff unterziehen, oder während einer Anästhesie, bei der es zu einer Blutdrucksenkung kommt, kann Ramipril/Hydrochlorothiazid die Bildung von Angiotensin II nach kompensatorischer Renin-Freisetzung hemmen. Dadurch kann es zu einem Blutdruckabfall oder hypotensiven Schock kommen. Falls ein Absetzen der Kombination nicht möglich ist, muss der Flüssigkeitshaushalt sorgfältig überwacht werden.

In den folgenden Situationen darf Ramipril/Hydrochlorothiazid nur nach vorheriger sehr sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und auch dann nur unter regelmäßiger Kontrolle relevanter klinischer Parameter und Laborparameter eingesetzt werden:

- Klinisch relevante Proteinurie (mehr als 1 g/Tag)

- Gestörte Immunreaktion oder Kollagenosen (z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie)

- Gleichzeitige Behandlung mit systemischen Immunsuppressiva (z.B. Kortikosteroide, Zytostatika, Antimetaboliten), Allopurinol, Procainamid oder Lithium

- Gicht

- Hypovolämie

- Koronarsklerose

- Leberfunktionsstörung

- Manifester oder latenter Diabetes mellitus

- Zerebralsklerose

Hinweis:

Vor Behandlungsbeginn muss Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. infolge salzarmer Ernährung, Erbrechen, Durchfall oder vorangegangener diuretischer Behandlung) behandelt werden.

Ramipril/Hydrochlorothiazid darf insbesondere zu Beginn der Behandlung nur unter intensiver Kontrolle von Blutdruck und/oder relevanten Laborparametern eingesetzt werden bei:

- Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance
30-60 ml/min)

- Patienten mit schwerem Bluthochdruck

- Patienten über 65 Jahren

- Patienten mit gleichzeitiger Herzinsuffizienz

- vorausgegangener Diuretika-Behandlung

- Salz- und /oder Flüssigkeitsmangel

- Nierenarterienstenose

- Patienten, bei denen ein ausgeprägter Blutdruckabfall ein besonderes Risiko darstellt.

Diese Arzneimittel sind ungeeignet für Patienten, die an der selten vorkommenden hereditären Galactose-Intoleranz, einem Lapp-Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption leiden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und

sonstige Wechselwirkungen

Kontraindiziert:

- High-flux-Dialyse-Membranen: Risiko lebensbedrohlicher anaphylaktoider Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3).

- LDL-(low-density-lipoprotein)-Apherese (siehe Abschnitt 4.3)

- Hyposensibilisierungstherapie (siehe Abschnitt 4.3)

Begleitmedikationen, die besondere Vorsicht erfordern:

- Antihypertensiva (andere Diuretika, Nitrate, β-Blocker, Vasodilatatoren): Potenzierung der blutdrucksenkenden Wirkung; regelmäßige Kontrollen des Natrium-Serumspiegels empfohlen.

- Barbiturate, Phenothiazine, tricyclische Antidepressiva: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung.

- Hypnotika, Narkotika, Anästhetika: Verstärkung des

Blutdruckabfalls; der Anästhesist muss informiert werden.

- Allopurinol, Procainamid, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikosteroide und andere Substanzen, die das Blutbild verändern können: erhöhte Wahrscheinlichkeit für hämatologische Reaktionen, insbesondere für einen Abfall der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie. Ramipril comp. AbZ kann die zytotoxische Wirkung einiger Zytostatika verstärken.

- Lithium: Anstieg der Lithium-Serumkonzentrationen und dadurch Anstieg der kardiotoxischen und neurotoxischen Wirkungen von Lithium (regelmäßige Kontrollen der Lithium-Serumspiegel erforderlich).

- Orale Antidiabetika und Insulin: aufgrund möglicher Abschwächung der Insulin-Resistenz, Potenzierung der blutzuckersenkenden Wirkung durch Ramipril mit Hypoglykämie-Risiko (insbesondere zu Beginn der Behandlung; eine sorgfältige Kontrolle der Blutzuckerspiegel ist empfehlenswert).

- Heparin: möglicher Anstieg der Kalium-Serumspiegel.

- Natriumchlorid: Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung.

- Diuretika, Lakritze, Amphotericin B (parenteral), Penicillin G: Ramipril comp. AbZ kann ein Elektrolytungleichgewicht verstärken, insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie

- Kalium, kaliumsparende Diuretika: Ramipril comp. AbZ kann ein Elektrolytungleichgewicht verstärken, insbesondere Hyperkaliämie

- Herzglykoside: Verstärkung der Digitalis-Toxizität bei durch Thiazide verursachtem Kaliummangel

Weitere, zu berücksichtigende Wechselwirkungen:

- Nichtsteroidale Antiphlogistika, Analgetika (z. B. Indometacin, Acetylsalicylsäure): mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung und erhöhtes Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie eines Anstiegs der Kalium-Serumspiegel.

- Hochdosierte Salicylate: Verstärkung der toxischen Wirkungen der Salicylate auf das zentrale Nervensystem (ZNS) durch Hydrochlorothiazid.

- Vasopressorisch wirksame Sympathomimetika: mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril comp. AbZ (engmaschige Blutdruckkontrollen empfohlen). Ramipril comp. AbZ kann die Wirksamkeit der Vasopressoren vermindern.

- Antacida: Verringerung der Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern.

- Alkohol: Potenzierung der blutdrucksenkenden Wirkungen und der Wirkungen des Alkohols.

- Bei Behandlung mit Laxantien und Glukokortikoiden kann es zu einer vermehrten Kaliumausscheidung kommen.

- Die Wirkungen von Muskelrelaxantien vom Curare-Typ können verstärkt werden; der Anästhesist ist zu informieren.

- Die Wirkung von Arzneimitteln zur Senkung des Harnsäure-Spiegels kann abgeschwächt werden.

- Colestyramin oder Colestipol: mögliche Verringerung der Resorption von Hydrochlorothiazid.

- Methyldopa: In Einzelfällen kam es aufgrund der Bildung von Antikörpern gegenüber dem Wirkstoff Hydrochlorothiazid zu Hämolysen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Ramipril/Hydrochlorothiazid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Behandlungsbeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen und während der Behandlung muss eine Schwangerschaft verhütet werden. Bei Nachweis einer Schwangerschaft muss die Behandlung abgesetzt werden.

Es liegen keine adäquaten kontrollierten Studien beim Menschen vor. ACE-Hemmer passieren die Plazenta und können bei Anwendung während der Schwangerschaft fetale und neonatale Erkrankungen und Tod verursachen.

Sind Embryos im 2. oder 3. Trimenon ACE-Hemmern ausgesetzt, können neonatale Hypotonie, Nierenversagen, Gesichts- und Schädeldeformationen und/oder Tod auftreten. Oligohydramnie bei der Mutter, möglicherweise aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion des Feten, wurde beobachtet. Verkürzte Extremitäten, Schädeldeformitäten, hypoplastische Lungen und intrauterine Wachstumshemmung wurden ebenfalls mit Oligohydramnion in Verbindung gebracht.

Neugeborene, die in utero ACE-Hemmern exponiert wurden, sollten engmaschig auf Hypotonie, Oligurie und Hypokaliämie untersucht werden.

Bei Auftreten einer Oligurie sollten Blutdruck und Nierenperfusion korrigiert werden.

Es wurde über intrauterine Wachstumshemmungen, Frühgeburt, offenen Ductus arteriosus und fetalen Tod berichtet, wobei es unklar ist, ob dies auf die ACE-Hemmung oder auf die Grunderkrankung der Mutter zurückzuführen ist.

Es ist nicht bekannt, ob ein auf das 1. Trimenon begrenzter Einsatz eines ACE-Hemmers einen ungünstigen Einfluss auf den Fetus hat. Frauen, die während einer ACE-Hemmer-Behandlung schwanger werden, sollten über das mögliche Risiko für den Feten aufgeklärt werden.

Stillzeit

Bei therapeutischen Dosen geht Hydrochlorothiazid in die Muttermilch über und kann die Milchsekretion hemmen.

Ramipril geht bei Säugetieren in die Muttermilch über; es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Anwendung bei stillenden Frauen vor.

Ramipril comp. AbZ ist während der Stillzeit kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen

Ramipril comp. AbZ hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es liegen keine spezifischen Studien zu diesem Thema vor. Zeitweise kann es zu Schwindel oder Müdigkeit kommen. Die Behandlung mit diesen Arzneimitteln erfordert eine regelmäßige ärztliche Kontrolle. In Anbetracht der individuell unterschiedlichen Reaktionen kann es zu einer Einschränkung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bzw. zu sicherem Arbeiten kommen. Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung, bei Dosissteigerungen und bei Präparatewechsel sowie in Verbindung mit Alkohol

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schwindel und Kopfschmerz.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Leukopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie.

Sehr selten (< 1/10.000): Panzytopenie und Knochenmarkdepression.

Störungen des Immunsystems

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig (> 1/100, < 1/10): Hyperurikämie, Hyperglykämie.

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100): Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hypochlorämie, Alkalose, Hypophosphatämie.

Psychische Störungen

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Depression, Verwirrtheit, Schlafstörungen.

Störungen des Nervensystems

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Parästhesien, Tremor.

Sehr selten (< 1/10.000): Neuropathie.

Augenleiden

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Sehstörungen, Konjunktivitis.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Tinnitus, Gleichgewichts- und Hörstörungen.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100): Hypotonie, Tachykardie, Extrasystolen, Synkopen.

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Palpitationen, Myokardinfarkt, Arrhythmien.

Orthostase, schwere Hypotonie mit Schock und verschwommenem Sehen sowie Angina pectoris und transitorische zerebrale Ischämie (TIA) wurden beobachtet.

Funktionsstörungen der Gefäße

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Raynaud-Phänomen, ischämische zerebrale Hämorrhagie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig (> 1/100, < 1/10): Husten.

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Bronchospasmus, Verschlechterung eines Asthma bronchiale, Atemnot (einschließlich Pneumonie und Lungenödem), Rhinitis, Sinusitis.

Bronchitis und Dyspnoe wurden beobachtet.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig (> 1/100, < 1/10): Übelkeit.

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100): Dyspepsie, Abdominalbeschwerden, Erbrechen, Durchfall, Obstipation, Anorexie.

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Geschmacksveränderungen, Mundtrockenheit, Stomatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Hepatitis, intrahepatische cholestatische Hepatitis, Anstieg von Serum-Bilirubin und/oder der Leberenzyme, Pankreatitis, Leberversagen.

Bei Auftreten von Ikterus oder Erhöhung der Leberenzyme ist medizinische Überwachung erforderlich.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100): Exantheme, Pruritus, Urtikaria. Es kann zu folgenden Hautreaktionen kommen: makulopapulöses oder lichenoides Exanthem oder Enanthem,
z. B. als Manifestation einer allergischen Reaktion.

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge, Glottis, Kehlkopf und/oder Extremitäten und Schleimhäuten), das ein Absetzen der Therapie erforderlich macht. Nicht-angioneurotische Ödeme, z. B. im Bereich der Knöchel, sind ebenso möglich. Vaskulitis, Purpura, Photosensibilität, Alopezie, Onycholyse.

In der schwarzen Bevölkerung wurde das Auftreten von Angioödemen häufiger beobachtet.

Sehr selten (< 1/10.000): Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, kutaner Lupus erythematodes (Einzelfälle unter Hydrochlorothiazid). Die Hautveränderungen können von Fieber, Myalgien, Arthralgien/Arthritis, Vaskulitis, Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten ANA-Titern (antinukleäre Antikörper) und beschleunigter Blutsenkung begleitet sein.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Niereninsuffizienz, interstitielle Nephritis.

Nierenversagen wurde beobachtet.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Impotenz.

Sehr selten (< 1/10.000): Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig (> 1/100, < 1/10): Allgemeine Schwäche.

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Fieber, Brustschmerzen, Schwitzen.

Symptomkomplex aus einem oder mehreren der folgenden Symptome: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgien, Myositis, Arthralgien/Arthritis, positiver ANA-Nachweis, beschleunigte Blutsenkung, Eosinophilie, Leukozytose, Exanthem, Photosensibilität und andere dermatologische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades.

Angioödem

Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten kann es insbesondere in den ersten Behandlungswochen zu Angioödemen kommen. In seltenen Fällen sind aber auch nach Langzeit-Therapie mit ACE-Hemmern schwere Angioödeme möglich. In diesen Fällen muss die Behandlung unverzüglich beendet und durch eine Substanz einer anderen Wirkstoffgruppe ersetzt werden. Angioödeme mit Beteiligung der Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfs können tödlich verlaufen.

In lebensbedrohlichen Fällen von angioneurotischem Ödem mit Beteiligung von Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf langsam intravenös Epinephrin 0,1 mg geben und kontinuierlich EKG und Blutdruck überwachen. Alternativ subkutan Epinephrin 0,3-0,5 mg injizieren und anschließend systemische Glukokortikoide verabreichen. Darüber hinaus wird die intravenöse Anwendung von Antihistaminika und H2-Rezeptorantagonisten empfohlen. Bei Patienten mit bekanntem C1-Inaktivator-Mangel kann zusätzlich zu Epinephrin die Gabe von C1-Inaktivator erwogen werden.

Die Patienten müssen stationär aufgenommen und über
12-24 Stunden beobachtet werden. Sie dürfen nur nach vollständigem Abklingen der Symptome entlassen werden.

Laborparameter

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100): Abnahme von Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl.

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenose oder Begleittherapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Immunsuppressiva, können Anämie (einschließlich aplastischer Anämie und in einzelnen Fällen hämolytische Anämie, auch in Verbindung mit einem Glukose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel), Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie, und in Einzelfällen Agranulozytose und Panzytopenie (z. B. durch Myelosuppression) auftreten.

Insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung können Serum-Harnstoff, -Kreatinin und -Kalium (Hyperkaliämie) ansteigen und Serum-Natrium abfallen. Es kann zu einer vermehrten Proteinausscheidung im Harn kommen.

Sehr selten (< 1/10.000): hämolytische Anämie. Anstieg der Leberenzyme und der Bilirubinspiegel, Leukozytosen, erhöhte ANA-Titer und eine beschleunigte Blutsenkung.

Hydrochlorothiazid kann darüber hinaus zu Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie und metabolischer Azidose führen. Anstiege der Cholesterin-, Triglycerid- und Amylase-Serumspiegel wurden ebenfalls beobachtet.

Bei Patienten mit besonderer Veranlagung können die Harnsäurespiegel ansteigen oder ein Gichtanfall ausgelöst werden. Eine Glucoseintoleranz kann sich verschlechtern. Ein latenter Diabetes mellitus kann in einen manifesten Diabetes übergehen, ein manifester Diabetes mellitus kann sich verschlechtern.

Anmerkung:

Die oben genannten Laborparameter sind vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Ramipril/Hydrochlorothiazid zu bestimmen. Insbesondere zu Beginn der Therapie und bei Patienten mit erhöhtem Risiko (Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, ältere Patienten, Patienten mit Kollagenosen, Behandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glukokortikoiden und Laxantien) ist über einen kurzen Zeitraum eine Überwachung der Elektrolyt- und Kreatinin-Serumspiegel sowie des Blutzuckers und des Blutbildes indiziert.

Treten im Verlauf einer Behandlung mit Ramipril/Hydrochlorothiazid Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellung und/oder Rachenentzündung oder eine erhöhte Blutungsneigung (z. B. schwer zu stoppendes

Zahnfleischbluten) auf, muss unverzüglich eine Blutbildkontrolle erfolgen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Je nach Ausmaß der Überdosierung können die folgenden Symptome auftreten:

- Hypotonie

- Diurese

- Elektrolytstörungen

- Bewusstseinsverlust (auch Koma)

- Krampfanfälle

- Paresen

- Herzrhythmusstörungen

- Bradykardie

- Kreislaufschock

- Nierenversagen

- Paralytischer Ileus

Behandlung einer Überdosierung

- Magenentleerung, falls die Einnahme nicht zu lange zurückliegt

- Innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme Gabe von Adsorbentien und Natriumsulfat

- Ausgleich eines Flüssigkeitsmangels

- Kontrolle des Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushaltes, des Blutzuckerspiegels und der Diurese. Bei Auftreten einer Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.

- Behandlung einer Hypotonie durch Salz- und Volumensubstitution. Bei mangelndem Ansprechen intravenöse Katecholamin-Gabe.

- Praktisch nicht dialysierbar

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ramipril und Diuretika

ATC Code: C09BA05

Ramipril/Hydrochlorothiazid ist ein Kombinationsprodukt aus Ramipril, einem ACE-Hemmer, und Hydrochlorothiazid, einem Thiaziddiuretikum. Die beiden Bestandteile besitzen komplementäre Wirkmechanismen und üben eine additive blutdrucksenkende Wirkung aus.

Ramipril

Ramipril ist ein Derivat der Aminosäure L-Alanin und ein reines Enantiomer.

Wirkmechanismus:

Ramipril ist ein Prodrug, das nach Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt in der Leber zum aktiven Metaboliten, Ramiprilat, hydrolysiert wird. Ramiprilat ist ein potenter, langwirksamer ACE-Hemmer. Durch die ACE-Hemmung bewirkt Ramipril einen Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität und eine Verringerung der Plasmakonzentrationen von Angiotensin II und Aldosteron. Die hämodynamische Wirkung der ACE-Hemmer ist Folge der Senkung der Angiotensin-II-Konzentrationen, die eine Dilatation der peripheren Gefäße und Reduktion des Gefäßwiderstandes zur Folge hat. Es liegen Hinweise darauf vor, dass das Gewebs-ACE - insbesondere im Gefäßsystem -, und weniger das zirkulierende ACE der ausschlaggebende Faktor für die hämodynamischen Eigenschaften der ACE-Hemmer ist.

ACE ist mit Kininase II identisch, einem der Enzyme, das Bradykinin abbaut.

Die Gabe von Ramipril-Tabletten an Patienten mit Bluthochdruck bewirkt eine Senkung des Blutdrucks im Stehen und im Liegen. Die blutdrucksenkende Wirkung zeigt sich
1-2 Stunden nach der Einnahme von Ramipril. Die maximale Wirkung wird 3-6 Stunden nach der Einnahme beobachtet und bleibt nach üblicher Dosierung über mindestens 24 Stunden erhalten.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid stimuliert das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und hat dadurch additive Wirkungen zu Ramipril. Die Substanz ist ein Sulfonamid-Diuretikum und gehört zu den blutdrucksenkenden Substanzen. Nach oraler Anwendung von Hydrochlorothiazid setzt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein, erreicht nach 4 Stunden ihr Maximum und dauert zwischen 6 und 12 Stunden an. Der alleinige Einsatz von Hydrochlorothiazid hat eine vermehrte Renin-Sekretion zur Folge. Hydrochlorothiazid hat bei normalem Blutdruck keine Wirkung.

Ramipril senkt zwar auch als Einzelsubstanz und selbst bei Patienten mit Low-Renin-Hypertonus den Blutdruck, allerdings fällt die Blutdrucksenkung bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid ausgeprägter aus. Ramipril schwächt den mit Hydrochlorothiazid einhergehenden Kaliumverlust ab.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die gemeinsame Anwendung von Ramipril und Hydrochlorothiazid hat nur geringe oder keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit der beiden Substanzen. Die Kombinations-Tablette ist der gleichzeitigen Anwendung der separaten Wirkstoffe bioäquivalent.

Ramipril

Ramipril wird nach oraler Anwendung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Maximale Ramipril-Plasmakonzentrationen werden innerhalb 1 Stunde erzielt. Die mittlere minimale Resorption beträgt etwa 75 %. Die maximalen Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten, Ramiprilat, werden innerhalb von 2-4 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Ramiprilat beträgt etwa 40 %. Die Ramiprilat-Plasmakonzentrationen nehmen polyphasisch ab. Die effektive Halbwertszeit von Ramiprilat beträgt nach wiederholter einmal täglicher Gabe von Ramipril (5-10 mg) 13-17 Stunden. Bei niedrigeren Ramipril-Dosen (1,25-2,5 mg) fällt sie deutlich länger aus. Dieser Unterschied beruht auf der langen terminalen Phase der Ramiprilat-Konzentrations-Zeit-Kurve, die bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen beobachtet wird. Die terminale Phase ist dosisunabhängig, was auf eine Sättigung der Ramiprilat-Bindungskapazität hinweist. Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach einmal täglicher Einnahme üblicher Ramipril-Dosen innerhalb von etwa 4 Behandlungstagen erreicht.

Ramipril wird fast vollständig metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden. Neben dem bioaktiven Metaboliten Ramiprilat wurden weitere inaktive Metaboliten wie Diketopiperazin-Ester, Diketopiperazin-Säure und Konjugate nachgewiesen.

Ramipril und Ramiprilat sind zu 73 % bzw. 56 % an Plasmaproteine gebunden.

Hydrochlorothiazid

Nach oraler Anwendung werden innerhalb von 2-6 Stunden maximale Serumkonzentrationen erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt etwa 70 %. Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit beträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion etwa 6,5 Stunden und steigt bei nachlassender Nierenfunktion an. Mindestens 61 % der Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid liegt zu 40 % an Plasmaproteine gebunden vor. Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta aber nicht die Blut-Hirn-Schranke.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Ramipril

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten, Kaninchen und Affen ergaben keine teratogenen Eigenschaften. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten wurde die Fertilität beeinträchtigt. Die Verabreichung von Ramipril in einer Tagesdosis von 50 mg/kg Körpergewicht und darüber an tragende oder säugende Ratten hatte bei den Nachkommen irreversible Nierenschädigungen zur Folge. Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität verliefen negativ.

Hydrochlorothiazid

Die Ergebnisse der Studien weisen darauf hin, dass in den empfohlenen Dosen keine Sicherheitsbedenken für das Arzneimittel bestehen. Präklinische Daten auf der Basis von konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität zeigen keine besonderen Risiken für den Menschen.

Zu den Auswirkungen auf den Fetus siehe Abschnitt
4.6 "Schwangerschaft und Stillzeit".

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Natriumhydrogencarbonat

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Vorverkleisterte Stärke (aus Maisstärke)

Natriumstearylfumarat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

1 Jahr.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (Aluminium/Aluminium)

20, 50 und 100 Tabletten.

6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

AbZ-Pharma GmbH

Dr. Georg-Spohn-Straße 7

89143 Blaubeuren

Telefon: (0 73 44) 92 14 96

Telefax: (0 73 44) 92 14 97

www.abz-pharma.de

8. Zulassungsnummern

Ramipril comp. AbZ 2,5 mg/12,5 mg: 58295.00.00

Ramipril comp. AbZ 5 mg/25 mg: 58295.01.00

9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

10. Stand der Information

....

11. Verschreibungsstatus

Verschreibungspflichtig