Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Ramipril AbZ 2,5 mg Tabletten

Ramipril AbZ 5 mg Tabletten

Ramipril AbZ 10 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ramipril AbZ 2,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 2,5 mg Ramipril.

Ramipril AbZ 5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Ramipril.

Ramipril AbZ 10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Ramipril.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Ramipril AbZ 2,5 mg Tabletten

Gelbe, kapselförmige, nicht überzogene, flache Tablette, Größe 10,0 x 5,0 mm, mit einer Bruchkerbe auf einer Seite und den Seitenwänden und mit einer Prägung „R2“.

Ramipril AbZ 5 mg Tabletten

Pinkfarbene, kapselförmige, nicht überzogene, flache Tablette, Größe 8,8 x 4,4 mm, mit einer Bruchkerbe auf einer Seite und den Seitenwänden und mit einer Prägung „R3“.

Ramipril AbZ 10 mg Tabletten

Weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige, nicht überzogene, flache Tablette, Größe 11,0 x 5,5 mm, mit einer Bruchkerbe auf einer Seite und den Seitenwänden und mit einer Prägung „R4“.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Essentielle Hypertonie

- Reduktion der Mortalität bei Patienten mit gering bis mäßig ausgeprägter Herzinsuffizienz nach der Akutphase eines Myokardinfarkts

- Behandlung einer beginnenden oder klinisch manifesten Nephropathie bei Patienten mit und ohne Diabetes mellitus

- Zur Senkung des Risikos, einen Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulären Tod zu erleiden bei Hochrisikopatienten (55 Jahre alt und älter), bei denen entweder

1) Diabetes und zusätzlich einer oder mehrere der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren (systolischer Blutdruck > 160 mmHg, diastolischer Blutdruck > 90 mmHg, Gesamtcholesterin > 5,2 mmol/l, HDL-Cholesterin < 0,9 mmol/l, Rauchen, bekannte Mikroalbuminurie, klinischer Nachweis einer vorausgegangenen Gefäßerkrankung) oder

2) eine artherosklerotische Gefäßerkrankung (vorausgegangener Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare Bypass-Operation an mehreren Gefäßen, perkutane transluminale koronare Angioplastie (PTCA) an mehreren Gefäßen, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) vorliegt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Ramipril kann unabhängig von den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Resorption des Wirkstoffs Ramipril wird durch Nahrung nicht wesentlich beeinträchtigt.

a) Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

Essentielle Hypertonie

Die übliche Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Ramipril morgens. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 5 mg Ramipril pro Tag erhöht werden.

Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 2,5-5 mg und die Höchstdosis 10 mg Ramipril pro Tag.

Das zeitliche Intervall zwischen den Dosiserhöhungen sollte mindestens 3 Wochen betragen.

Bei unzureichender Blutdrucksenkung durch 5 mg Ramipril pro Tag sollte die zusätzliche Gabe z. B. eines Diuretikums oder Calciumantagonisten erwogen werden. Hierdurch kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril verstärkt werden.

Reduktion der Mortalität bei Patienten mit gering bis mäßig ausgeprägter Herzinsuffizienz nach der Akutphase eines Myokardinfarkts

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion:

Die Behandlung sollte zwischen dem 3. und 10. Tag nach einem akuten Myokardinfarkt begonnen werden.

Die Anfangsdosis beträgt 1,25-2,5 mg Ramipril 2-mal täglich (morgens und abends). Wird die Anfangsdosis von 2,5 mg nicht vertragen, kann die Dosierung auf 2 Tage lang 2-mal täglich 1,25 mg Ramipril reduziert werden. Der Blutdruck und die Nierenfunktion sollten überwacht werden.

Danach kann die Dosis in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten im Abstand von mindestens 2 Tagen bis zu einer Maximaldosis von 10 mg Ramipril pro Tag verdoppelt werden.

Behandlung einer beginnenden oder klinisch manifesten Nephropathie bei Patienten mit und ohne Diabetes mellitus

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,25 mg 1-mal täglich. Abhängig von der Verträglichkeit kann die Dosis durch eine Verdoppelung im Abstand von 2-3 Wochen erhöht werden. Die Erhaltungsdosis beträgt 5 mg Ramipril pro Tag. Die maximale Tagesdosis beträgt 10 mg Ramipril.

Zur Senkung des Risikos, einen Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulären Tod zu erleiden bei Hochrisikopatienten (55 Jahre alt und älter), bei denen entweder

1) Diabetes und zusätzlich einer oder mehrere der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren (systolischer Blutdruck >160 mmHg, diastolischer Blutdruck > 90 mmHg, Gesamtcholesterin > 5,2 mmol/l, HDL-Cholesterin < 0,9 mmol/l, Rauchen, bekannte Mikroalbuminurie, klinischer Nachweis einer vorausgegangenen Gefäßerkrankung) oder

2) eine artherosklerotische Gefäßerkrankung (vorausgegangener Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare Bypass-Operation an mehreren Gefäßen, perkutane transluminale koronare Angioplastie (PTCA) an mehreren Gefäßen, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) vorliegt.

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg 1-mal täglich. Abhängig von der Verträglichkeit soll die Dosis schrittweise erhöht werden. Es wird empfohlen, die Dosis nach 1 Woche zu verdoppeln und nach weiteren 3 Wochen auf 10 mg pro Tag zu erhöhen. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 10 mg Ramipril pro Tag.

b) Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) beträgt die Anfangsdosis 1,25 mg Ramipril morgens. Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 2,5 mg Ramipril pro Tag. Die Höchstdosis von 5 mg Ramipril pro Tag darf nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit Salz- und/oder Volumenmangel (z. B. infolge von Erbrechen/Durchfall, Diuretikatherapie), Herzinsuffizienz (insbesondere nach akutem Myokardinfarkt) oder schwerer Hypertonie, sollte die Behandlung mit der niedrigsten Einzeldosis von 1,25 mg Ramipril morgens begonnen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Ramipril darf bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Bei einigen älteren Patienten (über 65 Jahren) kann die Reaktion auf ACE(Angiotensin-Converting-Enzym)-Hemmer stärker ausfallen als bei jüngeren Patienten. Daher sollte bei älteren Patienten und bei Patienten, bei denen ein ausgeprägter Blutdruckabfall ein besonderes Risiko darstellt (z. B. Patienten mit Koronar- oder Zerebralgefäßstenosen), eine niedrigere Anfangsdosis (1,25 mg Ramipril pro Tag) erwogen werden.

Kinder

Da keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen vorliegen, darf Ramipril bei Kindern nicht angewendet werden.

Ramipril AbZ ist in 3 verschiedenen Stärken erhältlich:

- Ramipril AbZ 2,5 mg Tabletten

- Ramipril AbZ 5 mg Tabletten

- Ramipril AbZ 10 mg Tabletten

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Ramipril, einen anderen ACE-Hemmer oder einen der sonstigen Bestandteile

- Angioneurotisches Ödem in der Vorgeschichte (z. B. hereditär, idiopathisch oder infolge einer früheren ACE-Hemmer-Behandlung)

- Nierenarterienstenose (beidseitig, oder einseitig bei Einzelniere)

- Zustand nach Nierentransplantation

- Hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose oder hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

- Primärer Hyperaldosteronismus

- 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

- Stillzeit

- Dialyse oder Hämofiltration mit negativ geladenen High-flux-Membranen [Poly(acrylnitril-co-natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen z. B. „AN 69“]

- LDL(low-density-lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat

- Hyposensibilisierung mit Insektengiften

Da keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen vorliegen, darf Ramipril nicht angewendet werden:

- bei Dialyse

- bei primärer Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz

- bei unbehandelter dekompensierter Herzinsuffizienz

- Ramipril darf bei Kindern nicht angewendet werden

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweis:

Zu Beginn der Behandlung mit Ramipril kann es insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Volumenmangel (z. B. infolge von Erbrechen/Durchfall, Diuretikatherapie), Herzinsuffizienz (insbesondere nach akutem Myokardinfarkt) oder schwerem Bluthochdruck zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Vor Beginn der Behandlung mit Ramipril sollten, sofern möglich, ein Salz- und/oder Volumenmangel ausgeglichen oder eine bestehende Diuretika-Therapie reduziert bzw. - falls erforderlich - mindestens 2-3 Tage vorher abgesetzt werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen.

Sowohl nach der Anfangsdosis als auch nach einer Dosiserhöhung von Ramipril und/oder Schleifendiuretika sollten die Patienten für mindestens 8 Stunden medizinisch überwacht werden, um einen unkontrollierten Blutdruckabfall zu vermeiden.

Bei Patienten mit maligner Hypertonie oder Herzinsuffizienz (insbesondere nach akutem Myokardinfarkt) sollte die Einstellung der Therapie mit Ramipril stationär erfolgen.

Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems besteht die Gefahr eines plötzlichen ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung. In diesen Fällen muss nach der erstmaligen Anwendung von Ramipril oder nach einer Dosiserhöhung der Blutdruck so lange engmaschig kontrolliert werden, bis kein weiterer akuter Blutdruckabfall zu erwarten ist.

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems ist z. B. bei folgenden Patienten zu erwarten:

- Patienten mit vorangegangener Diuretika-Behandlung

- Patienten mit Salz- und/oder Volumenmangel

- Patienten mit schwerer Hypertonie

- Patienten mit Herzinsuffizienz - insbesondere nach akutem Myokardinfarkt

- Patienten mit Behinderungen des linksventrikulären Zuflusses oder Ausflusstrakts des Herzens (z. B. Aorten- oder Mitralklappenstenose oder hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie)

- Patienten mit hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose (gegebenenfalls wird das Absetzen einer bestehenden Diuretika-Behandlung erforderlich)

Folgende Patienten müssen zu Beginn der Behandlung sorgfältig überwacht werden:

- Ältere Patienten (über 65 Jahre)

- Patienten, bei denen ein ausgeprägter Blutdruckabfall ein besonderes Risiko darstellt (z. B. Patienten mit Koronar- oder Zerebralgefäßstenosen)

- Patienten, bei denen ein größerer operativer Eingriff oder eine Anästhesie durchgeführt werden. ACE-Hemmer können durch Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung anderer Maßnahmen Blutdruckabfall und sogar einen hypotensiven Schock auslösen. Falls ein Absetzen des ACE-Hemmers nicht möglich ist, muss der Flüssigkeitshaushalt sorgfältig überwacht werden.

Vor einer Anwendung von Ramipril muss die Nierenfunktion überprüft werden. Es wird empfohlen die Nierenfunktion insbesondere in den ersten Wochen zu überwachen. Dies gilt insbesondere für:

- Patienten mit Herzinsuffizienz

- Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose (in diesem Fall kann bereits ein geringfügiger Anstieg des Serum-Kreatinins Zeichen eines Funktionsversagens der betroffenen Niere sein)

- Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind häufigere Kontrollen des Serum-Kaliums erforderlich.

Unter einer ACE-Hemmer-Therapie kann es zu einer Hyperkaliämie kommen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit Nierenfunktionsstörung und/oder Herzinsuffizienz. Von einer Kaliumzufuhr oder Gabe kaliumsparender Diuretika wird im Allgemeinen abgeraten, da dies einen deutlichen Anstieg der Kalium-Serumspiegel zur Folge haben kann. Wird der Einsatz der oben genannten Substanzen als vertretbar erachtet, sollte parallel dazu eine engmaschige Kontrolle der Kalium-Serumspiegel erfolgen.

Das Neutropenierisiko scheint dosisabhängig zu sein und ist vom klinischen Zustand des Patienten abhängig. Bei Patienten ohne Begleiterkrankungen wurde selten eine Neutropenie beobachtet, hingegen häufiger bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung, insbesondere bei gleichzeitiger Erkrankung des Gefäß- und Bindegewebesystems z. B. systemischem Lupus erythematodes, Sklerodermie und bei gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie. Neutropenie ist nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.

Schwangerschaft:

Eine ACE-Hemmer-Therapie sollte nicht in der Schwangerschaft begonnen werden. Sofern die Fortsetzung einer Monotherapie mit einem ACE-Hemmer nicht für absolut notwendig erachtet wird, sollte die Behandlung bei Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf andere Antihypertonika mit etabliertem Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit dem ACE-Hemmer unverzüglich zu beenden und es sollte sofern indiziert eine andere Behandlung begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Die Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ramipril AbZ Tabletten nicht einnehmen.

Tritt während der Therapie mit Ramipril ein angioneurotisches Ödem auf, muss Ramipril unverzüglich abgesetzt werden. Ein durch ACE-Hemmer verursachtes angioneurotisches Ödem kann Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge betreffen. Zur Notfalltherapie bei angioneurotischem Ödem siehe Abschnitt 4.8.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen

Die Verwendung von High-flux-Dialyse-Membranen ist aufgrund des Risikos von lebensbedrohlichen Überempfindlichkeitsreaktionen, bis hin zum Schock, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nicht empfohlene Kombinationen

Kalium, kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren, Spironolacton): Ausgeprägter Anstieg der Serum-Kaliumspiegel. (Ist eine begleitende Therapie mit diesen Arzneimitteln angezeigt, ist eine engmaschige Kontrolle der Serum-Kaliumspiegel erforderlich.)

Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern

Antihypertensiva (insbesondere Diuretika) und andere Wirkstoffe die den Blutdruck senken können (z. B. Nitrate, tricyclische Antidepressiva) potenzieren die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril (bei Begleittherapie mit Diuretika werden regelmäßige Kontrollen der Serum-Natriumspiegel empfohlen).

Hypnotika, Narkotika, Anästhetika: Verstärkung des Blutdruckabfalls (falls eine Anwendung erforderlich ist, muss der Anästhesist über die Behandlung mit Ramipril informiert werden).

Allopurinol, Procainamid, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikosteroide und andere blutbildverändernde Substanzen: Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen, insbesondere eines Abfalls der Leukozytenzahlen im Blut, Leukopenie.

Lithium: Anstieg der Lithium-Serumkonzentrationen und dadurch Zunahme der kardio- und neurotoxischen Wirkungen von Lithium (regelmäßige Kontrollen der Lithium-Serumspiegel erforderlich!).

Orale Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoff-Derivate, Biguanide), Insulin: Wegen möglicher Abschwächung der Insulin-Resistenz Potenzierung der blutzuckersenkenden Wirkung durch Ramipril mit Hypoglykämie-Risiko (zu Beginn der Behandlung ist eine besonders sorgfältige Kontrolle der Blutzuckerspiegel empfehlenswert).

Heparin: Möglicher Anstieg der Serum-Kaliumspiegel.

Natriumchlorid: Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril.

Weitere, zu berücksichtigende Wechselwirkungen

Nicht-steroidale Antiphlogistika, Analgetika (z. B. Indometacin, Acetylsalicylsäure): Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril und möglicherweise erhöhtes Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie eines Anstiegs des Serum-Kaliumspiegels.

Vasopressorisch wirksame Sympathomimetika (z. B. Epinephrin): Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril (engmaschige Blutdruckkontrollen empfohlen).

Antacida: Verringerung der Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern.

Alkohol: Potenzierung der blutdrucksenkenden Wirkungen und der Wirkungen des Alkohols.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von ACE-Hemmern im 1. Schwangerschaftstrimenon wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitäts-Risikos nach Exposition mit ACE-Hemmern im 1. Schwangerschaftstrimenon ist nicht eindeutig. Allerdings lässt sich eine geringe Zunahme des Risikos nicht ausschließen. Sofern eine fortgesetzte Behandlung mit dem ACE-Hemmer nicht als unbedingt notwendig erachtet wird, sollte die Behandlung bei Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf ein anderes Antihypertonikum mit etabliertem Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit dem ACE-Hemmer unverzüglich zu beenden und es sollte sofern indiziert eine andere Behandlung begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Exposition mit einem ACE-Hemmer im 2. und 3. Trimenon beim Menschen eine Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, Verzögerung der Schädelverknöcherung) und neonatale Toxizität (Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hyperkaliämie) induziert (siehe Abschnitt 5.3). Sollte es ab dem 2. Schwangerschaftstrimenon zu einer Exposition mit einem ACE-Hemmer gekommen sein, wird eine Kontrolle der Nierenfunktion und des Schädels mittels Ultraschall empfohlen. Kinder, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, müssen engmaschig auf eine Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei Untersuchungen an laktierenden Ratten zeigte sich, dass Ramipril in die Milch übergeht. Wenn eine Behandlung während der Stillzeit notwendig ist, muss das Stillen unterbrochen werden, um eine Aufnahme kleiner Mengen von Ramipril in der Muttermilch durch den Säugling zu vermeiden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ramipril hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Da die Reaktionen auf Ramipril jedoch individuell unterschiedlich sein können, ist es möglich, dass das Reaktionsvermögen eingeschränkt ist. Die Fahrtüchtigkeit, die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen und die Fähigkeit zum Arbeiten ohne sicheren Halt kann eingeschränkt sein. Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung, nach Dosissteigerung und bei Präparatewechsel sowie in Verbindung mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter der Behandlung mit Ramipril oder anderen ACE-Hemmern beobachtet und wurden nach den folgenden Häufigkeiten eingeteilt:

Sehr häufig (= 1/10), häufig (= 1/100, < 1/10), gelegentlich (= 1/1.000, < 1/100), selten (= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schwindel (etwa 4 %), Übelkeit (etwa 3 %) und Kopfschmerz (etwa 2 %).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: hämolytische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, Knochenmarkdepression.

Erkrankungen des Immunsystems

In seltenen Fällen wurde über einen Symptomkomplex aus einem oder mehreren der folgenden Symptome berichtet: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie, Myositis, Arthralgie/Arthritis, positiver ANA-Nachweis, BSG-Erhöhung, Eosinophilie, Leukozytose, Exanthem, Photosensibilität oder andere dermatologische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Depression, Verwirrtheit, Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Parästhesien, Tremor

Sehr selten: Neuropathie

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen, Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus, Gleichgewichts- und Hörstörungen.

Herzerkrankungen

Häufig: Synkope, orthostatische Reaktionen einschließlich Hypotonie.

Selten: Tachykardie, Palpitation, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen.

Gefäßerkrankungen

Selten: Raynaud-Phänomen, ischämische zerebrale Hämorrhagie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten

Selten: Bronchitis, Bronchospasmus, Dyspnoe, Verschlechterung eines Asthma bronchiale, Rhinitis, Sinusitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Durchfall, Abdominalschmerzen.

Selten: Geschmacksveränderungen, Mundtrockenheit, Stomatitis, Erbrechen, Obstipation, Pankreatitis, Appetitverlust.

Sehr selten: intestinales Angioödem.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Erhöhung von Serumbilirubin und/oder der Leberenzyme, hepatozelluläre oder cholestatische Hepatitis, Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Exantheme, Pruritus, Urtikaria (mitunter mit Fieber).

Selten: Angioödem mit Schwellung von Gesicht, Extremitäten, Zunge, Glottis und/oder Larynx, Alopezie, Onycholyse, Erythema multiforme, Photosensibilität.

Sehr selten: Makulopapulöses Exanthem, Pemphigus, Psoriasis und psoriasiformes pemphigoides oder lichenoides Exanthem und Enanthem wurden berichtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Nierenfunktionsstörungen bis zum Nierenversagen, Anstieg des Serum-Kreatinin.

Insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder unter relativ hohen ACE-Hemmer-Dosen kann eine Proteinurie auftreten.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Impotenz

Sehr selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit.

Selten: Brustschmerzen, Schwitzen, Schlafstörungen.

Untersuchungen

Selten: Der Serum-Natriumspiegel kann erniedrigt sein. Insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist ein Anstieg von Serum-Harnstoff und -Kalium möglich. Es wurde über Abnahmen von Hämoglobin sowie der Erythrozyten-, Leukozyten- und Thrombozytenzahl berichtet. ACE-Hemmer können eine bestehende Proteinurie verschlechtern, in der Regel reduzieren sie diese jedoch.

Es kann Neutropenie auftreten. Das Neutropenie-Risiko ist von der Dosis und dem klinischen Zustand des Patienten abhängig (siehe Abschnitt 4.4).

Anaphylaktoide Reaktionen

Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten kann es insbesondere in den ersten Behandlungswochen zu einem Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes kommen. In seltenen Fällen kann sich aber auch nach Langzeit-Therapie mit einem ACE-Hemmer ein schweres Angioödem entwickeln. In diesen Fällen muss die Behandlung unverzüglich beendet und der ACE-Hemmer durch eine Substanz einer anderen Wirkstoffklasse ersetzt werden. Angioödeme der Zunge, der Glottis oder des Larynx können tödlich verlaufen.

Notfalltherapie bei angioneurotischem Ödem

In lebensbedrohlichen Fällen eines angioneurotischen Ödems der Zunge, der Glottis oder des Larynx werden die folgenden Notfallmaßnahmen empfohlen:

- Sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 mg Epinephrin oder langsame intravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Anweisungen zur Verdünnung beachten!) bei gleichzeitiger EKG- und Blutdrucküberwachung. Anschließend Gabe systemischer Glukokortikoide.

- Darüber hinaus wird die intravenöse Anwendung von Antihistaminika und H2-Rezeptorantagonisten empfohlen. Bei Patienten mit bekanntem C1-Inaktivator-Mangel kann zusätzlich zu Epinephrin die Gabe von C1-Inaktivatoren in Erwägung gezogen werden.

- Die Patienten müssen stationär aufgenommen und mindestens über 12-24 Stunden beobachtet werden. Sie dürfen erst nach vollständigem Abklingen der Symptome entlassen werden.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind ausgeprägte Hypotonie, Schock, Stupor, Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen.

Nach Einnahme einer Überdosis muss der Patient eng überwacht werden, vorzugsweise auf einer Intensivstation. Serum-Elektrolyte und -Kreatinin sind regelmäßig zu kontrollieren. Die therapeutischen Maßnahmen sind von der Art und dem Schweregrad der Symptome abhängig. Resorptionsverhindernde Maßnahmen wie Magenspülung, Gabe von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme sowie eliminationsbeschleunigende Maßnahmen können sinnvoll sein wenn die Einnahme nicht zu lange zurückliegt.

Bei Blutdruckabfall muss der Patient in Schocklage gebracht werden und umgehend Volumensubstitution erhalten. Die Gabe von Angiotensin II kann erwogen werden. Bradykardie oder ausgeprägte vagale Reaktionen sollten mit Atropin behandelt werden. Der Einsatz eines Schrittmachers kann erwogen werden. ACE-Hemmer können aus dem Kreislauf durch Hämodialyse entfernt werden. Der Einsatz von High-flux-Polyacrylnitril-Membranen muss vermieden werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer

ATC-Code: C09AA05

Eigenschaften

Klassifikation: ACE-Hemmer (ACE: Angiotensin-Converting-Enzym).

Ramipril ist ein Derivat der Aminosäure L-Alanin. Ramipril ist ein reines Enantiomer.

Wirkmechanismus

Ramipril ist ein Prodrug, das nach Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt in der Leber zum aktiven Metaboliten, Ramiprilat, hydrolysiert wird. Ramiprilat ist ein potenter, langwirksamer ACE-Hemmer. Ramipril bewirkt einen Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität und eine Verringerung der Plasmakonzentrationen von Angiotensin II und Aldosteron. Die hämodynamische Wirkung der ACE-Hemmer ist Folge der Senkung der Angiotensin-II-Konzentrationen, die eine Dilatation der peripheren Gefäße und Verringerung des Gefäßwiderstandes zur Folge hat. Es liegen Hinweise darauf vor, dass das Gewebs-ACE - insbesondere im Gefäßsystem -, und weniger das zirkulierende ACE der ausschlaggebende Faktor für die hämodynamischen Eigenschaften ist.

Das Angiotensin-Converting-Enzym ist mit Kininase II identisch, einem der Enzyme das Bradykinin abbaut. Die Gabe von Ramipril an Patienten mit Bluthochdruck bewirkt eine Senkung des Blutdrucks sowohl im Stehen als auch im Liegen. Die blutdrucksenkende Wirkung zeigt sich 1-2 Stunden nach der Einnahme von Ramipril. Die maximale Wirkung tritt 3-6 Stunden nach der Einnahme ein und wurde nach üblicher Dosierung über mindestens 24 Stunden nachgewiesen.

- Bei Hypertonie

Bei Patienten mit Hypertonie senkt Ramipril den Blutdruck sowohl in liegender als auch aufrechter Position. Der Blutdruckabfall ist innerhalb von 1-2 Stunden nach der Einnahme messbar und ist 3-6 Stunden nach der Einnahme am höchsten. Innerhalb der empfohlenen Dosis hält der antihypertensive Effekt ungefähr 24 Stunden an. Daher ist eine 1-mal tägliche Einnahme ausreichend.

- Bei Herzinfarkt

Bei Patienten, die vorübergehende oder persistierende Symptome einer Herzinsuffizienz nach einem Herzinfarkt aufweisen, wie beispielsweise bilaterale basale Krepitationen bei der Auskultation, ein dritter Ton mit persistierender Tachykardie oder pulmonale Kongestion auf dem Thorax-Röntgenbild, kann Ramipril die Mortalität verringern. Dieser Effekt zeigt sich bereits nach einem Monat und hält mindestens 2 Jahre nach Absetzen der Behandlung an.

Schwere Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt wurde nicht untersucht.

- Bei diagnostizierten kardiovaskulären Erkrankungen

Ramipril kann die Notwendigkeit einer Revaskularisation bei Patienten mit diagnostizierten kardiovaskulären Erkrankungen, bei denen auch eine linksventrikuläre Dysfunktion oder Herzinsuffizienz vorliegt, verringern.

In vorangegangenen Studien konnte Ramipril den Anteil an Todesfällen, Herzinfarkten und Schlaganfällen bei Patienten mit oben stehenden Indikationen signifikant senken.

- Bei Nephropathie

Bei Patienten mit einer beginnenden diabetischen Nephropathie, die durch Mikroalbuminurie (30-300 mg/24 Stunden) gekennzeichnet ist, verringert Ramipril die Exkretionsrate von Albumin. Bei Patienten mit manifester nicht-diabetischer Nephropathie verlangsamt Ramipril das Fortschreiten der Niereninsuffizienz und zögert so die Notwendigkeit einer Dialysebehandlung oder einer Nierentransplantation bei diesen Patienten hinaus.

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus und einer manifesten diabetischen Nephropathie verringert Ramipril das Ausmaß der Proteinurie.

Bei diabetischen Patienten, die zusätzlich mindestens einen Risikofaktor (Mikroalbuminurie, Hypertonie, erhöhte Cholesterin/niedrige HDL-Cholesterin Werte oder Rauchen) aufweisen, reduziert Ramipril das Ausmaß an diabetischen Komplikationen (manifeste Nephropathie, die Notwendigkeit einer Lasertherapie oder Dialyse).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Ramipril wird nach oraler Anwendung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, maximale Ramipril-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erzielt. Die maximalen Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten, Ramiprilat, werden innerhalb von 2-4 Stunden erreicht. Die Ramiprilat-Plasmakonzentrationen nehmen polyphasisch ab. Die effektive Halbwertszeit von Ramiprilat beträgt nach wiederholter 1-mal täglicher Gabe von 5-10 mg Ramipril 13-17 Stunden. Bei niedrigeren Ramipril-Dosen (1,25-2,5 mg) fällt sie deutlich länger aus. Dieser Unterschied beruht auf der langen terminalen Phase der Ramiprilat-Konzentrations-Zeit-Kurve, die bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen beobachtet wird. Die terminale Phase ist dosisunabhängig, was auf eine Sättigung der Ramiprilat-Bindungskapazität hinweist. Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach 1-mal täglicher Einnahme üblicher Ramipril-Dosen innerhalb von etwa 4 Behandlungstagen erreicht.

Die Bioverfügbarkeit von Ramipril nach oraler Gabe liegt zwischen 15 % für 2,5 mg und 28 % für 5 mg Ramipril. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Gabe von 2,5 und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45 % im Vergleich zur intravenösen Gabe äquivalenter Ramipril-Dosen.

Verteilung

Ramipril und Ramiprilat haben ein hohes Verteilungsvolumen von etwa 90 l (Ramipril) und 430 l (Ramiprilat). Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73 % und für Ramiprilat etwa 56 %.

Metabolisierung

Ramipril wird fast vollständig metabolisiert. Die Metaboliten im Urin und Serum/Plasma des Menschen zeigen eine Metabolisierung mit 3 Hauptmetaboliten. Neben dem bioaktiven Metaboliten Ramiprilat wurden weitere inaktive Metaboliten wie Diketopiperazin-Ester, Diketopiperazin-Säure und Konjugate nachgewiesen.

Elimination

Nach oraler Gabe von Ramipril werden etwa 60 % der Muttersubstanz und ihre Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, etwa 40 % mit den Faeces. Nach oraler Gabe von C14-markiertem Ramipril wurden 56 % der Radioaktivität mit dem Urin und weniger als 40 % mit den Faeces ausgeschieden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden.

Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und einer langsameren Elimination des Ramiprilat.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde nach einer 2-wöchigen Behandlung mit 5 mg Ramipril eine 1,5- bis 1,8-fache Erhöhung der Ramiprilat-Plasmakonzentrationen sowie der AUC-Werte beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen zeigte Ramipril eine der pharmakologischen Gruppe entsprechende Wirkung, wobei hohe Dosen eine Degeneration der Nierentubuli zur Folge hatten. Reproduktionstoxikologische Studien mit Ratten, Kaninchen und Affen haben keinerlei teratogene Eigenschaften gezeigt. Die Verabreichung von Ramipril an weibliche Ratten während der Gestation und Laktation rief irreversible Nierenschäden bei den Jungen bei der Gabe von Tagesdosen von 50 mg/kg Körpergewicht und höher hervor. Eine Fetotoxizität kann entsprechend der pharmakologischen Wirkung der Substanz bei Mäusen und Kaninchen induziert werden. Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität verliefen negativ.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydrogencarbonat

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Vorverkleisterte Stärke (aus Maisstärke)

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Eisen(III)-hydroxid-oxid · H2O (nur 2,5 mg und 5 mg Tabletten)

Eisen(III)-oxid (nur 5 mg Tabletten)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (Al/Al)

Packung mit 20 Tabletten (N1)

Packung mit 50 Tabletten (N2)

Packung mit 100 Tabletten (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AbZ-Pharma GmbH

Dr.-Georg-Spohn-Str. 7

89143 Blaubeuren

www.abz.de

8. Zulassungsnummer(n)

Ramipril AbZ 2,5 mg Tabletten

58575.00.00

Ramipril AbZ 5 mg Tabletten

58575.01.00

Ramipril AbZ 10 mg Tabletten

58575.02.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Januar 2004

Datum der Verlängerung der Zulassung: 04. September 2008

10. stand der information

September 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig