1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ramipril - 1 A Pharma 5 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Tablette enthält 5 mg Ramipril

Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1

3. Darreichungsform

Tablette,

weiß, länglich, biplan, facettiert, auf beiden Seiten mit Bruchkerbe. Prägung auf einer Seite "R 5"

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie

Verbesserung der Prognose bei gering bis mäßig ausgeprägter Herzinsuffizienz (NYHA II-III) nach akutem Myokardinfarkt (3.-10. Tag)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen

Insbesondere bei Patienten mit Elektrolyt- und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B. Erbrechen, Diarrhö, Diuretikatherapie), Herzinsuffizienz - insbesondere nach akutem Myokardinfarkt - oder schwerer Hypertonie kann es zu Beginn der Therapie mit Ramipril zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Falls möglich, sollten Elektrolyt- und/oder Flüssigkeitsmängel ausgeglichen bzw. eine bestehende Diuretikatherapie möglichst reduziert oder 2 bis 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Ramipril abgesetzt werden (bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist dies allerdings gegen das Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen). Bei diesen Patienten ist die Therapie morgens mit der niedrigsten Einzeldosis von 1,25 mg Ramipril einzuleiten.

Nach Gabe der ersten Dosis, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Ramipril und/oder Schleifendiuretika, sind diese Patienten mindestens 8 Stunden ärztlich zu überwachen, um eine unkontrolliert auftretende orthostatische Reaktion zu vermeiden.

Bei Patienten mit maligner Hypertonie oder bei Herzinsuffizienz - insbesondere nach akutem Myokardinfarkt - sollte die Einstellung der Therapie mit Ramipril unter stationären Bedingungen erfolgen.

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

Essentielle Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 2,5 mg Ramipril. Dies ist in der Regel auch die Erhaltungsdosis. Abhängig von dem Ansprechen des Patienten kann die Dosis in 2 bis 3-wöchigen Abständen zunächst auf 5 mg und dann bis zu einem Maximum von 10 mg einmal täglich erhöht werden, oder es kann in Kombination ein Diuretikum oder ein Calciumantagonist gegeben werden, ohne dass die Dosis von Ramipril 5 mg überschritten wird.

Verbesserung der Prognose bei gering bis mäßig ausgeprägter Herzinsuffizienz (NYHA II-III) nach akutem Myokardinfarkt (3.-10. Tag)

Die Behandlung sollte im Krankenhaus und nicht vor dem dritten Tag nach erlittenem Herzinfarkt begonnen werden. Die hämodynamischen Verhältnisse sollten stabil sein ohne Anzeichen fortbestehender Ischaemie. Üblicherweise beträgt die Anfangsdosis zweimal täglich 2,5 mg. Eine niedrigere Dosis (zweimal täglich 1,25 mg) sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Patient zweimal täglich 2,5 mg nicht verträgt. Blutdruck und Nierenfunktion sollten überprüft werden. Die Dosierung wird nicht früher als nach 2 Tagen auf 2,5-5 mg Ramipril zweimal täglich erhöht. Die Zieldosis beträgt zweimal täglich 5 mg Ramipril.

Später kann die tägliche Dosis, die anfangs geteilt wurde, als Einzeldosis eingenommen werden. Die Maximaldosis beträgt 10 mg täglich.

Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min wird die übliche Dosis von Ramipril empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min beträgt die Anfangsdosis einmal täglich 1,25 mg und die Maximaldosis einmal täglich 5 mg Ramipril.

Für die verschiedenen Dosierungsempfehlungen steht Ramipril - 1 A Pharma in Stärken von 1,25, 2,5, 5, 7,5 und 10 mg zur Verfügung. Tabletten der Stärke 1,25 mg sind nicht zum Teilen vorgesehen.

Anwendung

Die Tabletten können geteilt werden. Sie sollten unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit geschluckt werden. Da Nahrungsaufnahme keinen Einfluss auf die Resorption von Ramipril - 1 A Pharma 5 mg hat, kann das Arzneimittel vor, während oder nach dem Essen eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Ramipril - 1 A Pharma 5 mg darf nicht angewendet werden:

– bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Ramipril, einem anderen ACE-Hemmer oder einen der sonstigen Bestandteile

– bei Patienten mit anamnestisch bekanntem angioneurotischen Ödem (siehe auch 4.8. "Nebenwirkungen")

– bei Patienten mit Nierenarterienstenose, beidseitig oder einseitig bei Einzelniere

– bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie

– bei Patienten nach Nierentransplantation

– bei primärem Hyperaldosteronismus

– während Schwangerschaft und Stillzeit

– bei Dialyse mit Polyacrylonitril-Membranen

– während einer LDL-Apherese (siehe Abschnitt 4.4)

– bei Desensibilisierungstherapie (siehe Abschnitt 4.4)

Lebensbedrohliche anaphylaktische Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich in manchen Fällen bis hin zum anaphylaktischen Schock entwickeln, wurden bei der Hämodialyse oder Hämofiltration (z. B. Polyacrylonitril-Membranen, z.B. "AN 69") berichtet. Ähnliche Reaktionen wurden während einer LDL-Apherese sowie Desensibilisierungstherapie beobachtet.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt sind folgende Gegenanzeigen zu beachten:

- anhaltende Hypotonie (systolisch < 90 mmHg)

- orthostatische Dysregulation

- schwere Herzinsuffizienz (NYHA IV)

- instabile Angina pectoris

- lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien

- Cor pulmonale

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie wird bei unkomplizierten Bluthochdruckpatienten selten beobachtet. Bei Patienten mit Bluthochdruck, die Ramipril erhalten, tritt eine symptomatische Hypotonie eher bei Patienten mit Volumenmangel, z. B. aufgrund einer Diuretikabehandlung, bei salzarmer Kost, Dialyse, bei Diarrhö oder Erbrechen bzw. bei einer Renin-abhängigen Hypertonie auf (siehe Abschnitt 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen" und Abschnitt 4.8 "Nebenwirkungen"). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne damit verbundene Niereninsuffizienz wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit höhergradiger Herzinsuffizienz auf, was durch den Gebrauch hoher Dosen von Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder Nierenfunktionseinschränkung deutlich wird. Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer symptomatischen Hypotonie besteht, sollten zu Therapiebeginn und bei der Dosisanpassung engmaschig überwacht werden. Ähnliche Überlegungen treffen für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Verschlusskrankheit zu, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen könnte.

Bei Hypotonie sollte der Patient hingelegt und es sollte, wenn erforderlich, eine intravenöse Infusion einer normalen Kochsalzlösung gegeben werden. Eine vorübergehende hypotensive Reaktion ist keine Kontraindikation für weitere Dosen, welche normalerweise ohne Schwierigkeiten gegeben werden können, sobald der Blutdruck nach Volumenexpansion angestiegen ist.

Bei einigen herzinsuffizienten Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck kann es unter Ramipril zu einer zusätzlichen Senkung des systemischen Blutdrucks kommen. Diese Wirkung ist zu erwarten und in der Regel kein Grund, die Behandlung abzubrechen. Wird eine Hypotonie symptomatisch, kann eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Ramipril erforderlich sein.

Hypotonie bei akutem Myokardinfarkt

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, für die nach einer Behandlung mit einem Vasodilatator das Risiko einer weiteren schwer wiegenden Verschlechterung der hämodynamischen Situation besteht, darf eine Behandlung mit Ramipril nicht begonnen werden. Dies betrifft Patienten mit einem systolischen Blutdruck von 100 mmHg oder darunter oder solche mit kardiogenem Schock. Beträgt der systolische Blutdruck 120 mmHg oder weniger, sollte die Dosis während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt reduziert werden. Beträgt der systolische Blutdruck 100 mmHg oder weniger, sollte die Erhaltungsdosis auf 5 mg oder vorübergehend auf 2,5 mg reduziert werden. Hält die Hypotonie an (systolischer Blutdruck weniger als 90 mmHg über länger als 1 Stunde), sollte Ramipril abgesetzt werden.

Aorten- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

Wie andere ACE-Hemmer sollte Ramipril mit Vorsicht bei Patienten mit Mitralklappenstenose und einer Ausflussbehinderung des linken Ventrikels, wie z.B. Aortenstenose oder hypertrophe Kardiomyopathie, gegeben werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) sollte die Anfangsdosierung von Ramipril an die Kreatinin-Clearance des Patienten (siehe Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung - Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion") und danach in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten auf die Behandlung angepasst werden. Die Routineüberwachung von Kalium und Kreatinin ist Bestandteil des normalen ärztlichen Vorgehens für diese Patienten.

Herzinsuffizienz

Bei herzinsuffizienten Patienten kann eine Hypotonie nach Therapiebeginn mit ACE-Hemmern zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Über gewöhnlicherweise reversibles akutes Nierenversagen wurde in diesem Zusammenhang berichtet.

Nierenarterienstenose

Bei einigen mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern behandelten Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder mit einseitiger Arterienstenose bei Einzelniere wurden Erhöhungen des Blutharnstoffs und Serumkreatinins beobachtet, welche nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel waren. Dies ist besonders wahrscheinlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit niedrigen Dosen und sorgfältiger Dosisanpassung unter engmaschiger ärztlicher Überwachung

begonnen werden. Da die Behandlung mit Diuretika zu oben Genanntem beitragen kann, sollten diese abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Ramipril-Therapie überwacht werden.

Hypertoniker

Bei einigen hypertensiven Patienten mit latenter vorbestehender renovaskulärer Erkrankung kam es in der Regel zu geringfügigen und vorübergehenden Erhöhungen der Blutharnstoff- und Serumkreatinin-Werte, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Ramipril mit einem Diuretikum. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion auf. Eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder Ramipril kann erforderlich sein.

Akuter Myokardinfarkt

Bei einem akuten Myokardinfarkt sollte bei Patienten mit Hinweisen auf eine Nierenfunktionsstörung, definiert als Serumkreatinin-Konzentration über 177 Mikromol/l und/oder Proteinurie über 500 mg/24 h, die Behandlung mit Ramipril nicht begonnen werden. Tritt während der Behandlung mit Ramipril eine Nierenfunktionsstörung auf (Serumkreatinin-Konzentration über 265 Mikromol/l oder Verdoppelung des vor Behandlungsbeginn gemessenen Wertes), sollte der Arzt das Absetzen von Ramipril in Erwägung ziehen.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkungsweise auf einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht (siehe Abschnitt 4.3 "Gegenanzeigen").

Nierentransplantation

Hinsichtlich der Anwendung von Ramipril bei Patienten mit vor kurzem erfolgter Nierentransplantation liegen keine Erfahrungen vor. Ramipril darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 "Gegenanzeigen").

Hämodialyse-Patienten

Bei Patienten, die mit high-flux-Membranen (z.B. AN 69) dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung einer anderen Dialysemembran oder ein Hypertonikum einer anderen Klasse in Erwägung gezogen werden.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Angioödeme von Gesicht, Extremitäten, Lippe, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden bei mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern, einschließlich Ramipril, behandelten Patienten selten berichtet. Dies kann zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. In diesen Fällen sollte Ramipril sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung und

Überwachung eingeleitet werden, um vor der Entlassung der Patienten eine vollständige Rückbildung der Symptome sicherzustellen. Selbst wenn es sich nur um eine Schwellung der Zunge allein handelt, ohne dass Atemnot auftritt, kann eine verlängerte Beobachtung des Patienten erforderlich sein, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden nicht ausreichend sein kann.

Sehr selten wurden Todesfälle aufgrund von Angioödemen in Verbindung mit Kehlkopf- oder Zungenödem berichtet. Bei Patienten mit Beteiligung der Zunge, Glottis oder des Kehlkopfs ist eine Atemwegsobstruktion wahrscheinlich, insbesondere bei denen mit Atemwegsoperationen in der Anamnese. In diesen Fällen sollte sofort eine Notfallbehandlung eingeleitet werden. Dies kann die Gabe von Adrenalin und/oder die Aufrechterhaltung durchgängiger Atemwege einschließen. Der Patient sollte bis zur vollständigen und anhaltenden Rückbildung der Symptome unter engmaschiger ärztlicher Überwachung stehen.

Bei schwarzen Patienten verursachen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer eine höhere Inzidenz von Angioödemen als bei nicht-schwarzen Patienten.

Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht auf eine ACE-Hemmer-Therapie zurückzuführen war, können während einer Therapie mit einem ACE-Hemmer ein höheres Angioödem-Risiko besitzen (siehe Abschnitt 4.3 "Gegenanzeigen").

Anaphylaktoide Reaktionen während einer low-density-lipoprotein-(LDL-)Apherese

Bei Patienten, die während einer low-density-lipoprotein- (LDL-)Apherese mit Dextransulfat ACE-Hemmer erhielten, traten lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen wurden durch zeitweiliges Absetzen der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden.

Desensibilisierung

Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungsbehandlung (z.B. gegen Insektengifte) ACE-Hemmer erhielten, traten anaphylaktoide Reaktionen auf. Bei einigen Patienten konnten diese Reaktionen durch zeitweiliges Absetzen der ACE-Hemmer vermieden werden, sie traten jedoch nach erneuter unbeabsichtigter Gabe des Arzneimittels wieder auf.

Leberinsuffizienz

ACE-Hemmer wurden in seltenen Fällen mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu fulminanter hepatischer Nekrose fortschreitet und (manchmal) tödlich endet. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die einen ACE-Hemmer erhalten und eine Gelbsucht oder signifikante Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und eine geeignete medizinische Weiterbehandlung erhalten.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Fähigkeit, den aktiven Metaboliten Ramiprilat zu bilden, beeinträchtigt sein. Es liegen nicht genügend Erfahrungen vor, um genaue Dosisempfehlungen geben zu können.

Neutropenie/Agranulozytose

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei Patienten berichtet, die ACE-Hemmer erhielten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und keinen weiteren Komplikationsfaktoren tritt eine Neutropenie selten auf. Nach Absetzen des ACE-Hemmers sind eine Neutropenie und Agranulozytose reversibel. Ramipril sollte bei Patienten mit vaskulärer Kollagenkrankheit, unter Therapie mit Immunsuppressiva, unter Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid, oder bei einer Kombination dieser Komplikationsfaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionsstörung. Bei einigen dieser Patienten entwickelten sich schwere Infektionen, die in einigen Fällen nicht auf eine intensive Therapie mit Antibiotika ansprachen. Wird bei diesen Patienten Ramipril angewendet, ist eine regelmäßige Überwachung der weißen Blutkörperchen empfehlenswert und die Patienten sollten angehalten werden, jedes Anzeichen einer Infektion mitzuteilen.

Ethnische Faktoren

Wie andere ACE-Hemmer kann Ramipril bei schwarzen Patienten zu einer geringeren Senkung des Blutdrucks führen als bei nicht-schwarzen, möglicherweise wegen einer höheren Prävalenz von niedrigen Renin-Konzentrationen bei der schwarzen hypertensiven Population.

Husten

Über Husten in Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde berichtet. Der Husten ist gekennzeichnet als nicht produktiv, anhaltend und nach Absetzen der Therapie reversibel. Husten, der durch ACE-Hemmer ausgelöst wird, sollte in die Differentialdiagnose eines Hustens einfließen.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die sich einer größeren Operation oder einer Narkose mit Anästhetika unterziehen, die eine Hypotonie bewirken, kann Ramipril die Bildung von Angiotensin II, welches sich in Folge der kompensatorischen Renin-Freigabe bildet, blockieren. Tritt eine Hypotonie auf, die möglicherweise auf diesen Mechanismus zurückzuführen ist, kann diese durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Bei einigen mit ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, behandelten Patienten wurden Erhöhungen der Kaliumwerte im Serum beobachtet. Ein Risiko, eine Hyperkaliämie zu entwickeln, besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus oder Patienten, die gleichzeitig

kaliumsparende Diuretika, eine Kaliumsubstitution oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate erhalten bzw. Patienten, die andere Arzneimittel anwenden, die zu Erhöhungen der Kaliumwerte im Serum führen können (z.B. Heparin). Wird die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Mittel für erforderlich gehalten, wird eine regelmäßige Überwachung des Kaliums im Serum empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

Diabetiker

Bei mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelten Patienten sollte der Blutzuckerhaushalt während des ersten Monats einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden (siehe 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

Lithium

Die Kombination von Lithium und Ramipril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

Kinder/Dialysepatienten

Es liegen nur ungenügende Erfahrungen für die Anwendung von Ramipril - 1 A Pharma 5 mg bei Kindern und Dialysepatienten vor.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen mit anderen Substanzen oder Stoffen sollten bei der gleichzeitigen Einnahme von Ramipril berücksichtigt werden.

Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumpräparate

ACE-Hemmer vermindern den durch Diuretika ausgelösten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate können zu einem signifikanten Anstieg der Kaliumwerte im Serum führen. Ist wegen einer nachgewiesenen Hypokaliämie die gleichzeitige Anwendung indiziert, sollten sie mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle der Kaliumwerte im Serum eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Bei der Einleitung einer Therapie mit Ramipril kann aufgrund einer vorherigen Behandlung mit hoch dosierten Diuretika ein Volumenmangel und das Risiko einer Hypotonie auftreten (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Die hypotensiven Wirkungen können durch

das Absetzten des Diuretikums, durch Volumenzunahme oder Salzaufnahme oder durch Einleitung einer Therapie mit niedrigen Dosen von Ramipril gesenkt werden.

Andere Antihypertonika

Die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel kann die hypotensiven Wirkungen von Ramipril verstärken. Die gleichzeitige Anwendung mit Nitroglycerin, anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks führen.

Lithium

Reversible Erhöhungen der Serum-Lithium-Konzentrationen und Toxizität wurden während der gleichzeitigen Gabe von Lithium mit ACE-Hemmern berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und ein bereits erhöhtes Risiko einer Lithium-Toxizität mit ACE-Hemmern weiter verstärken. Die Anwendung von Ramipril mit Lithium wird nicht empfohlen und die Serum-Lithium-Spiegel sollten sorgfältig überwacht werden, wenn sich die Kombination als notwendig erweist (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika/Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung von bestimmten Anästhetika, trizyklischen Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einer weiteren Senkung des Blutdruckes führen (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs)

Die Langzeitanwendung von NSAIDs kann den antihypertensiven Effekt eines ACE-Hemmers abschwächen.

NSAIDs und ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf die Zunahme der Serum-Kalium-Konzentration und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind in der Regel reversibel. Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, wie z.B. ältere oder dehydrierte Patienten, kann eine akute Niereninsuffizienz auftreten.

Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikoide, Procainamid, Zytostatika

Erhöhtes Risiko einer Leukopenie.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die antihypertensiven Wirkungen von ACE-Hemmern abschwächen.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale blutzuckersenkende Substanzen) eine Verstärkung des hypoglykämischen Effektes mit dem Risiko einer Hypoglykämie verursachen kann. Dieses Phänomen schien während der ersten Wochen einer Kombinationsbehandlung sowie bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung häufiger aufzutreten.

Alkohol

Ramipril kann den Effekt von Alkohol verstärken.

Salz

Der verstärkte Gebrauch von Salz kann den antihypertensiven Effekt von Ramipril beeinträchtigen.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Ramipril darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. Eine Schwangerschaft muss daher vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen werden. Schwangerschaftsverhütende Maßnahmen sollen angewendet werden, wenn die Behandlung mit ACE-Hemmern notwendig ist. Wenn eine Patientin eine Schwangerschaft plant, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern abgebrochen und durch eine alternative Behandlung ersetzt werden. Wird eine Patientin unter der Behandlung schwanger, sollte so bald wie möglich die Ramipril-Behandlung durch eine andere Therapie ohne ACE-Hemmer ersetzt werden, aber in jedem Falle während des ersten Trimenons der Schwangerschaft. Andernfalls besteht das Risiko einer fetalen Schädigung.

Es liegen ungenügende Informationen vor, ob eine Exposition während des ersten Trimesters eine nachteilige Wirkung auf die Entwicklung des Föten hat. Wenn ACE-Hemmer bei Schwangeren während des zweiten und dritten Trimenons angewendet wurden, konnten folgende unerwünschten Wirkungen auf den Foetus oder das Neugeborene - manchmal zusammen mit vermindertem Fruchtwasser (vorwiegend ein Zeichen für eine Nierenfunktionsstörung) festgestellt werden: Deformationen des Gesichts und der Schädelknochen, pulmonale Hypoplasie, foetale Gliedmaßenmissbildung, Hypotonie, Anurie, reversible und irreversibles Nierenfunktionsstörung und Tod. Beim Menschen wurde über vorzeitige Reifung, intrauterine Wachstumsretardierung und offener Ductus arteriosus berichtet, obwohl es unklar ist, ob die Phänomene eine Folge der ACE-Hemmer-Exposition sind.

In Untersuchungen an säugenden Versuchstieren wurde festgestellt, dass Ramipril in die Muttermilch übergeht.

Wenn die Behandlung während der Stillzeit notwendig ist, muss abgestillt werden, um zu verhindern, dass der Säugling auch kleine Mengen an Ramipril bekommt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen

Ramipril - 1 A Pharma 5 mg hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Ein Blutdruckabfall könnte die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten und deshalb die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, herabsetzen. Dieser Effekt ist zu Beginn der Behandlung oder in Kombination mit Alkohol stärker ausgeprägt.

4.8 Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Ramipril und anderen ACE-Hemmern mit folgenden Häufigkeitsangaben beobachtet: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%, <10%), gelegentlich (≥0,1%, <1%), selten (≥0,01%, <0,1%), sehr selten (<0,01%) einschließlich Einzelfälle.

Störungen des Blutes und des Lymphsystems:

selten: Hämoglobinabfall, Hämatokritabfall

sehr selten: Knochenmarksdepression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie (möglicherweise aufgrund eines G6PDH-Mangels), Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

sehr selten: Hypoglykämie

Störungen des Nervensystems und psychische Störungen:

häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen

gelegentlich: Stimmungsänderungen, Parästhesien, Schwindel, Geschmackveränderungen, Schlafstörungen

selten: mentale Verwirrung

Herz- und Gefäßerkrankungen:

häufig: orthostatische Wirkungen (einschließlich Hypotonie), Synkope, Brustschmerzen, Angina pectoris

gelegentlich: Myokardinfarkt oder zerebrovaskuläre Ereignisse, möglicherweise sekundär infolge übermäßiger Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Störungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

häufig: Husten

gelegentlich: Rhinitis, Dyspnoe

sehr selten: Bronchospasmus, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie

Gastrointestinale Beschwerden:

häufig: Diarrhö, Erbrechen

gelegentlich: Übelkeit, Bauchschmerzen und Verdauungsstörungen, Anorexie

selten: Mundtrockenheit

sehr selten: Pankreatitis, Hepatitis - entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Gelbsucht, intestinales Angioödem

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus

selten: Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: angioneurotisches Ödem von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"), Urtikaria, Alopezie, Psoriasis

sehr selten: Diaphorese, Pemphigus, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme

Ein Symptomenkomplex, der einen oder mehrere der folgenden Erscheinungen beinhalten kann, wurde berichtet: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleare Antikörper (ANA), erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensitivität oder andere dermatologische Symptome können auftreten.

Störungen der Nieren und der Harnwege

häufig: Nierenfunktionsstörung

selten: Urämie, akutes Nierenversagen

sehr selten: Oligurie/Anurie

Störungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

gelegentlich: Impotenz

selten: Gynäkomastie

Allgemeine Störungen und Beschwerden

gelegentlich: Müdigkeit, Asthenie

Untersuchungen

gelegentlich: Anstiege von Blutharnstoff, Anstieg des Serumkreatinins, Erhöhung der Leberenzyme, Hyperkaliämie

selten: Erhöhung des Serum-Bilirubin, Hyponatriämie.

4.9 Überdosierung

Die folgenden Symptome können beispielsweise auftreten: Schwere Hypotonie, Schock, Elektrolytverschiebung und Nierenversagen. Die Behandlung hängt von der eingenommenen Menge des Wirkstoffes und dem Zeitpunkt der Einnahme ab, sowie von den festgestellten Symptomen und der Schwere der Symptome. Nicht-resorbiertes Ramipril sollte eliminiert werden (z. B. durch Magenspülung, Adsorbentien, Natriumsulfat; wenn möglich innerhalb der ersten 30 Minuten).

Die Vitalfunktionen sollten unter intensivmedizinischen Bedingungen beobachtet und wenn nötig unterstützt werden. Bei Hypotension sollte die Gabe von Katecholaminen und Angiotensin II erwogen werden, zusätzlich zur Korrektur des Blutvolumens und des Elektrolytmangels. Es gibt keine Daten zur Effektivität einer forcierten Diurese, Veränderungen des Urin-pHs, Hämofiltration oder Dialyse mit dem Zweck einer beschleunigten Elimination von Ramipril oder Ramiprilat. Wenn eine Dialyse erwogen wird, siehe Abschnitt 4.3 "Gegenanzeigen".

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, ATC Code: C09AA05

Wirkungsmechanismus. Ramiprilat, der aktive Metabolit von Ramipril, hemmt die Aktivität des Angiotensin-Converting-Enzyms. Im Plasma und Gewebe katalysiert dieses Enzym die Konversion von Angiotensin I in aktives Angiotensin II, welches eine Gefäßverengung hervorruft und den Abbau des aktiven Vasodilatators Bradykinin hemmt. Die verminderte Bildung von Angiotensin II und die Inhibition des Bradykininabbaus führt zu Vasodilatation. Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, bewirkt Ramiprilat einen Abfall der Aldosteron Sekretion. Der Anstieg der Bradykinin-Aktivität fördert möglicherweise Herz- und Endothel-schützende Effekte, die in Tierversuchen beobachtet wurden. In welchem Ausmaß dies die Ursache bestimmter unerwünschter Reaktionen (wie Reizbarkeit) ist, ist nicht bekannt.

Nach der Anwendung von Ramipril kommt es zu einem signifikanten Abfall des peripheren arteriellen Drucks. Im Allgemeinen änderte sich die renale Perfusion und glomeruläre Filtrationsrate nicht signifikant.

Bei Hypertonikern senkt Ramipril sowohl in liegender als auch in stehender Position den Blutdruck ohne kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz. Bei den meisten Patienten setzt der blutdrucksenkende Effekt nach

1 - 2 Stunden ein und ist am intensivsten 3 - 6 Stunden nach der Einnahme. Nach einer Einzeldosis hält der Effekt 24 Stunden an. Der maximale blutdrucksenkende Effekt wird in der Regel nach 3 - 4 Wochen regulärer Behandlung erreicht. Es wurde gezeigt, dass der blutdrucksenkende Effekt bei langandauernden Therapie (2 Jahre) anhält. Eine plötzliche Behandlungsunterbrechung verursacht keinen schnellen und steilen Blutdruckanstieg.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ramipril ist ein Prodrug, das einem intensiven first-Pass-Metabolismus in der Leber unterliegt. Dies ist Voraussetzung für die Bildung von Ramiprilat, dem aktiven Metaboliten der Substanz (die Hydrolyse findet grundsätzlich in der Leber statt). Aufgrund der Aktivierung/Metabolisierung dieses Prodrugs beträgt die Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von Ramipril ungefähr 20%.

Von 10 mg einer oral gegebenen und radioaktiv-markiertem Ramipril-Dosis werden ca. 40% mit dem Stuhl und 60% mit dem Urin ausgeschieden.

Ramipril wird nach oraler Gabe schnell resorbiert.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst die Resorption von Ramipril nicht signifikant.

Die maximale Serumkonzentration von Ramiprilat wird 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht.

Die Halbwertszeit beträgt 13 - 17 Stunden nach wiederholter Gabe. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 500 l. Die Proteinbindung von Ramiprilat beträgt ungefähr 56%. Bei gesunden Freiwilligen im Alter von 65 - 76 Jahren korrespondieren die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ramiprilat mit denen, die bei gesunden jungen Freiwilligen gefunden wurden.

Die renale Ausscheidung von Ramipril nimmt bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ab und die renale Clearance von Ramiprilat korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Dies führt zu einem Anstieg der Ramiprilat-Plasmakonzentrationen. Die Konzentrationen fallen langsamer als bei Personen mit normaler Nierenfunktion.

Wenn hohe Dosen (10 mg) von Ramipril gegeben werden, reduziert eine eingeschränkte Leberfunktion die Aktivierung von Ramipril zu Ramiprilat, welches zu erhöhten Ramipril-Konzentrationen und einer langsameren Elimination des Ramiprilats führt.

Weder bei gesunden Freiwilligen noch bei Hypertonikern, eingeschlossen die an Herzinsuffizienz leiden, wurde eine signifikante Kumulation von Ramipril oder Ramiprilat gefunden, nachdem 5 mg Ramipril oral über 2 Wochen gegeben wurden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen am Tier zeigte Ramipril in hoher Dosierung Nierentoxizität, welche auf der pharmakologischen Wirkung der ACE-Hemmer beruht. Es wurden keine teratogenen Wirkungen gefunden. Bei Mäusen und Kaninchen kann durch klassenspezifische pharmakologische Wirkungen des Wirkstoffes eine Fetotoxizität ausgelöst werden. Ramipril zeigte keine mutagenen Wirkungen und Karzinogenitätsstudien ergaben negative Wirkungen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Natriumhydrogencarbonat

Natriumstearylfumarat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung

Packungen mit 20, 50 und 100 Tabletten

6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine

7. Pharmazeutischer Unternehmer

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1+3

82041 Oberhaching

Telefon: 089-6138825-0

Telefax: 089-6138825-25

8. Zulassungsnummer

57778.02.00

9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

10. Stand der Information

....

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig