1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ramitrans 2,5 mg/12,5 mg Tabletten

Ramitrans 5 mg/25 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ramitrans 2,5 mg/12,5 mg Tabletten

Eine Tablette enthält: 2,5 mg Ramipril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid

Ramitrans 5 mg/25 mg Tabletten

Eine Tablette enthält: 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid

Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Ramitrans 2,5 mg/12,5 mg Tabletten

Weiße, biplane Oblongtablette mit Facettenrand, beidseitige Bruchkerbe, einseitige Prägung "R 15"

Ramitrans 5 mg/25 mg Tabletten

Weiße, biplane Oblongtablette mit Facettenrand, beidseitige Bruchkerbe, einseitige Prägung "R 30"

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie bei Patienten, die mit Ramipril allein nicht ausreichend behandelt werden können.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene:

Die Anwendung der fixen Kombination Ramitrans wird nur nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung mit den Einzelwirkstoffen empfohlen. Die Dosis kann in Intervallen von mindestens 3 Wochen gesteigert werden. Die übliche Erhaltungsdosis ist 2,5 mg Ramipril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid morgens. Die Maximaldosis beträgt 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei älteren Patienten und bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min beträgt, sollte die Dosiseinstellung mit den Einzelwirkstoffen Ramipril und Hydrochlorothiazid mit besonderer Vorsicht erfolgen, bevor auf Ramitrans umgestellt wird.

Die Dosierung von Ramitrans sollte so niedrig wie möglich sein. Ramitrans ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche) kontraindiziert (siehe auch 4.3 "Gegenanzeigen").

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit geringer bis mäßiger Leberfunktionsstörung sollte die Dosis von Ramipril titriert werden, bevor auf Ramitrans umgestellt wird.

Ramitrans darf nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und/oder Cholestase angewendet werden (siehe auch 4.3 "Gegenanzeigen").

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ramitrans bei Kindern ist nicht bewiesen. Daher wird die Anwendung nicht empfohlen.

Anwendung

Ramitrans sollte als Einzeldosis vor, mit oder nach dem Frühstück eingenommen werden.

Ramitrans 2,5 mg/12,5 mg ist nicht zum Teilen bestimmt.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegenüber Ramipril, anderen ACE-Hemmern, Thiaziden oder anderen Sulfonamidderivaten oder gegenüber einem der sonstigen Bestandteile

- angioneurotisches Ödem in der Anamnese infolge einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder vererbtes idiopathisches Angioödem

- schwer eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche) oder Anurie

- schwer eingeschränkte Leberfunktion und/oder Cholestase

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe 4.6 "Schwangerschaft und Stillzeit")

- Nierenarterienstenose (beidseitig oder einseitig bei Patienten mit Einzelniere)

- Dialyse oder Hämofiltration, wenn negativ geladene High-Flux-Membranen (z. B. AN 69) verwendet werden

- LDL-Apherese

- Desensibilisierungstherapie

- dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA IV)

- primärer Hyperaldosteronismus

- Zustand nach Nierentransplantation

- hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose oder hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

- klinisch relevante Elektrolytstörungen (Hyperkalzämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie)

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypotonie

Ramipril kann zu einem starken Blutdruckabfall, insbesondere nach der ersten Dosis, führen. Dies tritt selten bei unkomplizierter Hypertonie auf, kann aber insbesondere bei Patienten auftreten, die einen Flüssigkeitsmangel infolge von Diuretikabehandlung, diätetischer Salzrestriktion, Dialyse, Durchfall, Erbrechen oder eine schwere Hypotonie aufweisen. Dies tritt häufiger bei Patienten auf, die hohe Dosen von Schleifendiuretika erhalten, oder bei Patienten mit Hyponatriämie oder eingeschränkter Nierenfunktion. Da Ramitrans Hydrochlorothiazid enthält, sollte, wenn möglich, eine bestehende Diuretikatherapie vor Beginn der Behandlung abgebrochen werden.

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion in erheblichem Maße von der Renin-Angiotensin-System(RAS)-Aktivität abhängt (z. B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder anderer zugrunde liegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), war eine gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akutem Blutdruckabfall, Azotämie, Oligurie oder selten einer Nierenerkrankung verbunden.

Ein starker Blutdruckabfall kann bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder arterosklerotischer Hirngefäßerkrankung zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall führen. Tritt eine Hypotonie auf, sollte eine Standardtherapie erfolgen. Der Patient sollte in Rückenlage gebracht werden. Die Zufuhr von Flüssigkeit mittels intravenöser, physiologischer Kochsalzlösung kann notwendig sein.

Patienten mit erhöhtem Risiko für einen zu niedrigen Blutdruck sollten nach der ersten Dosis und nach jeder Dosiserhöhung für 8 Stunden beobachtet werden.

Primärer Hyperaldosteronismus (Conns Erkrankung)

Die Anwendung der fixen Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus kontraindiziert, da diese Patienten auf blutdrucksenkende Arzneimittel, die über Blockierung des Renin-Angiotensin-Systems wirken, nicht ansprechen.

Eingeschränkte Nierenfunktion/Nierentransplantation

Eine Untersuchung der hypertensiven Patienten vor Therapiebeginn mit der fixen Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid sollte immer die Bestimmung der Nierenfunktion beinhalten. Schleifendiuretika werden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gegenüber Thiaziden bevorzugt. Wird die fixe Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet, wird die regelmäßige Kontrolle von Kalium, Kreatinin und Harnstoff empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten vor, die erst vor kurzem einer Nierentransplantation unterzogen wurden.

Während der Behandlung mit Ramipril kann insbesondere bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung und hohen Dosierungen von Ramipril eine Proteinurie auftreten.

Nierenarterienstenose

Die fixe Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid ist bei Nierenarterienstenose kontraindiziert. Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer können die Blutharnstoff- und Serumkreatinin-Werte bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere erhöhen. Wird eine Nierenarterienstenose vermutet, sollte vor Behandlungsbeginn eine Renographie durchgeführt werden.

Aortenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

Die fixe Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid muss bei Patienten mit Aortenstenose, hypertropher Kardiomyopathie oder anderen Zuständen, die mit diesen Erkrankungen verbunden sind, mit Vorsicht angewendet werden. Bei hämodynamisch relevanten Fällen sollte die fixe Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid nicht angewendet werden.

Schwere Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Klasse IV) muss die Behandlung unter strenger ärztlicher Überwachung und mit niedriger Anfangsdosis begonnen werden.

Angioödem

Ein angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Larynx kann bei Patienten unter Ramipril auftreten, insbesondere innerhalb der ersten Wochen der Behandlung. Selten tritt es nach Langzeit-Behandlung auf. Die Behandlung muss sofort abgebrochen werden und durch eine Behandlung ohne ACE-Hemmer ersetzt werden.

Angioneurotische Ödeme unter Beteiligung von Zunge, Glottis oder Larynx können tödlich verlaufen.

Eine Notfallbehandlung einschließlich Gabe einer Epinephrin (Adrenalin) Lösung 1:1000 (0,3-0,5 ml) subkutan oder als langsame intravenöse Infusion (1 mg/ml, Verdünnungsanweisungen beachten!) unter EKG- und Blutdrucküberwachung muss eingeleitet werden. Der Patient muss stationär aufgenommen und mindestens 12 bis 24 Stunden überwacht werden. Er darf erst entlassen werden, wenn die Symptome vollständig abgeklungen sind.

Dialyse

Während der Behandlung mit der fixen Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid muss eine Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylnitril-co-natrium-2-methylallylsulphonat)-high-flux Membranen (z. B. "AN69" vermieden werden. Wenn unerwartet eine Dialyse oder Hämofiltration wirklich notwendig wird, muss der Patient vorübergehend auf andere Antihypertensiva - kein ACE-Hemmer - eingestellt werden oder es müssen andere Arten von Dialysemembranen zur Anwendung kommen.

LDL-Apherese und Desensibilisierung

Wird unter ACE-Hemmer-Therapie gleichzeitig mittels LDL-Apherese mit Dextransulfat behandelt, können lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen auftreten.

Wird ein ACE-Hemmer gleichzeitig während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. Biene oder Wespe) gegeben, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten anaphylaktischer Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen und allergische Hautreaktionen).

Wenn eine LDL-Apherese oder Desensibilisierung gegen Insektengifte notwendig wird, ist der ACE-Hemmer vorübergehend durch andere antihypertensive Substanzen zu ersetzen.

Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen

Bei Patienten, die Thiazide erhalten, können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, unabhängig von Allergien oder Bronchialasthma in der Anamnese. Eine Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter der Therapie mit Thiaziden berichtet.

Die fixe Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid darf in folgenden Fällen nur nach sehr sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung unter regelmäßiger Kontrolle relevanter klinischer Parameter und Labor-Parameter angewendet werden:

- Vorliegen einer gestörten Immunreaktion oder Kollagenkrankheit (z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie)

- gleichzeitige systemische Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken (z. B. Kortikoide, Zytostatika, Antimetabolite), Allopurinol, Procainamid oder Lithium

- Gicht

Eingeschränkte Leberfunktion

Thiazide müssen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts zu hepatischem Koma führen können.

Elektrolytverschiebung

Die Serum-Elektrolyte sollten regelmäßig in angemessenen Abständen untersucht werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Veränderungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytgleichgewichts hervorrufen (Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose).

Thiazid-Diuretika können die Kalziumausscheidung über den Urin reduzieren, die Serumkalziumkonzentration verändern und leicht erhöhen.

Eine bedeutende Hyperkalzämie kann ein Zeichen einer verdeckten Nebenschilddrüsenüberfunktion sein. Bevor Schilddrüsenfunktionstests durchgeführt werden, sollte eine Thiazid-Behandlung abgebrochen werden.

Eine Hypokaliämie ist das größte Risiko unter Thiaziden. Diesem Risiko sollte bei besonderen Patientengruppen (ältere Patienten mit oder ohne Mangelernährung, zirrhotische Patienten mit Ödemen und Ascites, Herzpatienten und Patienten mit Herzinsuffizienz) und bei Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung mit Kortikoiden oder adrenocorticotropen Hormonen (ACTH) erhalten, begegnet werden. Das Serumkalium sollte vor Beginn der Behandlung, nach einer Woche der Behandlung und dann in regelmäßigen Abständen bestimmt werden.

Der gleichzeitige Gebrauch von Kalium-sparenden Diuretika, Kaliumergänzungspräparaten, Salzergänzungsmitteln und/oder anderen Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel beeinflussen (z. B. Heparin-Natrium), kann die Serumkaliumspiegel erhöhen.

Bei Patienten mit verlängertem QT-Intervall, sei es idiopathisch oder durch ein Arzneimittel hervorgerufen, können sowohl Hypokaliämie als auch Bradykardie Risikofaktoren für sogenannte "Twisting Spikes" darstellen. In diesen Fällen sollte das Serumkalium regelmäßig bestimmt werden.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glukosetoleranz hemmen. Es kann notwendig werden, die Dosis von Antidiabetika einschließlich Insulin anzupassen. Ein latenter Diabetes kann unter Thiazid-Behandlung manifest werden. Anstiege von Cholesterin und Triglyceridspiegeln wurden im Zusammenhang mit der Thiazid-Behandlung beobachtet, aber bei einer Dosierung mit 12,5 mg wurden keine Auswirkungen berichtet.

Thiaziddiuretika erhöhen die Konzentration von Harnsäure im Serum und können Gicht bei empfindlichen Patienten hervorrufen.

Ältere Patienten

Die Ansprechbarkeit gegenüber ACE-Hemmern kann bei älteren Patienten erhöht sein. Die Anfangsdosis sollte niedriger sein (siehe 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung zu überprüfen.

Kinder

Die fixe Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid wird bei Kindern nicht empfohlen.

Operation/Anästhesie

Ramipril kann bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen oder unter Narkose stehen, einen Blutdruckabfall und hypotensiven Schock auslösen, als Folge einer Potenzierung der Anästhetika, die selbst Blutdruckabfall hervorrufen. Die angemessene Behandlung in diesen Fällen ist Volumenersatz. Thiazide können die arterielle Antwort gegenüber Noradrenalin reduzieren. Bei Notfalloperationen sollte die Dosis der Prämedikation und der Anästhetika reduziert werden. Thiazide können die Reaktion auf Tubocurarin erhöhen. Die Behandlung mit der fixen Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid sollte, wenn möglich, vor der Operation abgesetzt werden, andernfalls muss besonders sorgfältig vorgegangen werden, um einer Obstruktion des Ausflusses des linken Ventrikels Rechnung zu tragen.

Neutropenie/Agranulozytose

Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie wurden in Verbindung mit Ramipril berichtet.

Das Risiko einer Neutropenie scheint dosisabhängig und mit einer eingeschränkten Nierenfunktion verbunden zu sein, insbesondere wenn dies mit Bindegewebserkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes und Sklerodermie, sowie

mit einer Behandlung mit immunsuppressiven Substanzen einhergeht. Es ist nach Absetzen von Ramipril reversibel.

Thiazide wurden mit Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie und aplastischer Anämie in Verbindung gebracht.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen zwischen der fixen Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid, anderen ACE-Hemmern oder Präparaten, die Hydrochlorothiazid enthalten, wurden unter der gleichzeitigen Anwendung berichtet:

Natriumchlorid

Verminderung der antihypertensiven Wirkung der fixen Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid

Antihypertensive Substanzen (z. B. andere Diuretika, Betablocker), Nitrate, Vasodilatatoren, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva und Alkohol verstärken die antihypertensive Wirkung der fixen Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid.

Analgetika, entzündungshemmende Arzneimittel (z. B. Salicylsäurederivate, Indometacin) verkürzen/verringern möglicherweise die antihypertensive Wirkung der fixen Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid. Eine Hyperkaliämie kann auftreten. Ein akutes Nierenversagen kann hervorgerufen werden, insbesondere wenn gleichzeitig eine Hypovolämie vorliegt.

Behandlung mit hohen Salicylatdosen (> 3 g/Tag)

Hydrochlorothiazid kann die ZNS-toxische Wirkung von Salicylaten verstärken.

Wenn Ramipril zusammen mit Kalium, Kalium-sparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Amilorid, Triamteren) und anderen Arzneimitteln, die einen stärkeren Anstieg der Serumkaliumkonzentration (z. B. Heparin-Natrium) hervorrufen können, gegeben wird, kann es zu einem signifikanten Anstieg der Serumkaliumkonzentration kommen.

Lithium

Ein Anstieg der Serumlithiumkonzentration (regelmäßiges Monitoring notwendig) und eine Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkungen des Lithiums kann auftreten.

Alkohol

Die fixe Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid kann die Wirkung von Alkohol verstärken. Die gleichzeitige Alkoholaufnahme kann eine orthostatische Hypotonie verschlechtern.

Digitalisglykoside und antiarrhythmische Substanzen, die in Verbindung mit Torsade de Pointes Tachykardien gebracht wurden

Wirkungen und Nebenwirkungen (Verstärkung der kardiotoxischen Wirkungen) von Digitalisglykosiden und antiarrhythmischen Substanzen können verstärkt werden, wenn bereits ein Kalium- und/oder Magnesiummangel besteht.

Orale Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoffe/Biguanide wie Metformin), Insulin

Hydrochlorothiazid reduziert möglicherweise deren Wirkung oder Ramipril erhöht deren hypoglykämische Wirkung.

Kalium-ausscheidende Diuretika (z. B. Furosemid), Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylate oder Laxantienmissbrauch

Verstärkung des Kaliumverlusts durch Hydrochlorothiazid.

Lakritze

Lakritze kann zu einem Verlust von Kalium und Magnesium führen.

Immunsuppressiva, systemische Corticosteroide, Procainamid, Allopurinol und andere Arzneimittel die zu einer Abnahme zellulärer Blutbestandteile führen

Abfall der Leukozyten im Blut, Leukopenie

Arzneimittel zur Behandlung von Gicht (z. B. Allopurinol, Benzbromaron)

Arzneimittel zur Behandlung einer harnsäurebedingten Gicht müssen möglicherweise höher dosiert werden, da Hydrochlorothiazid tendenziell die Konzentration von Harnsäure erhöht (siehe auch Abschnitt 4.4).

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat)

Erhöhte Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) infolge einer durch Hydrochlorothiazid hervorgerufenen verringerten renalen Ausscheidung dieser zytotoxischen Substanzen.

Methyldopa

Über Hämolyse durch Bildung von Antikörpern gegen den Wirkstoff Hydrochlorothiazid wurde berichtet.

Hypnotika, Narkotika, Anästhetika

Verschlimmerung einer (orthostatischen) Hypotonie. (Der Anästhesist muss über eine Behandlung mit der fixen Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid informiert werden. (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kompetitive neuromuskulär blockierende Substanzen (z. B. Tubocurarin)

Die muskelrelaxierende Wirkung kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt und verlängert werden.

Sympathomimetika

Die Wirkung von Katecholaminen (z. B. Epinephrin) kann vermindert werden.

Colestyramin und Colestipol

Verminderte Resorption von Hydrochlorothiazid.

Die fixe Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid sollte daher 1 Stunde vor oder 4 Stunden nach der Einnahme von Colestyramin oder Colestipol gegeben werden.

Kalziumergänzungsmittel, Vitamin D

Risiko einer Hyperkalzämie bei Patienten, die gleichzeitig Thiazide und Kalziumsalze/Vitamin D-haltige Präparate einnehmen, infolge einer reduzierten Ausscheidung (die Kalziumspiegel sollten in Fällen der gleichzeitigen Einnahme überwacht werden).

Jodhaltige Kontrastmittel

Erhöhtes Risiko für Nierenversagen, insbesondere mit hohen Dosen von Jod-haltigen Kontrastmitteln.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Ramitrans ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Wenn eine Schwangerschaft geplant oder festgestellt wird, muss die Behandlung so schnell wie möglich umgestellt werden. Kontrollierte Studien mit ACE-Hemmern wurden am Menschen nicht durchgeführt, aber bei einer begrenzten Zahl von Fällen einer Exposition während des ersten Trimenons wurden keine Missbildungen beobachtet.

Eine längere Anwendung von Ramipril im 2. und 3. Trimenon ist bekanntermaßen toxisch für den Fötus (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, Schädeldeformierungen) und für Neugeborene (neonatale Niereninsuffizienz, Hypotonie und Hyperkaliämie).

Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen und ebenso die uterine/plazentale Durchblutung vermindern. Im Falle einer länger dauernden Anwendung während des 3. Trimenons der Schwangerschaft kann Hydrochlorothiazid eine Ischämie der Plazenta/des Fötus und eine Wachstumshemmung auslösen. Des Weiteren wurde in seltenen Fällen über Hypoglykämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen bei einer Behandlung, die nahe am Geburtstermin lag, berichtet.

Generell müssen Thiaziddiuretika während der Schwangerschaft vermieden und dürfen niemals zur Behandlung physiologischer Ödeme in der Schwangerschaft gegeben werden.

Stillzeit

Ramitrans ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Sowohl Ramipril als auch Hydrochlorothiazid gehen in die Muttermilch über. Ein Fall von Hemmung der Milchbildung und Hypokaliämie wurde bei der Anwendung von Thiaziden bei stillenden Müttern berichtet. Des Weiteren besteht ein Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Sulfonamid-verwandten Substanzen und Kernikterus. Die Wirkung auf das gestillte Kind ist nicht bekannt.

In Anbetracht der Möglichkeit schwerer Nebenwirkungen beider Substanzen auf das gestillte Kind sollte entschieden werden, ob abgestillt oder die Therapie abgebrochen wird, wobei die Bedeutung der Behandlung für die Mutter in Betracht zu ziehen ist.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen

Ramitrans hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt sein. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Zusammenhang mit einer Behandlung mit ACE-Hemmern, Ramipril oder Hydrochlorothiazid beobachtet:

Ein starker Blutdruckabfall trat zu Beginn der Behandlung oder bei Dosiserhöhung auf. Dies tritt insbesondere bei speziellen Risikogruppen auf (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Symptome wie Schwindel, allgemeine Schwäche, verschwommenes Sehen, selten mit Bewusstseinsverlust (Synkope) können auftreten. Einzelfälle von Tachykardie, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Herzinfarkt, starkem Blutdruckabfall mit Schock, vorübergehenden ischämischen Attacken und Gehirnblutung, und ischämischer Schlaganfall wurden unter ACE-Hemmer-Behandlung in Verbindung mit Blutdruckabfall berichtet.

HäufigkeitSystem OrganklasseHäufig (>1/100, <1/10)Gelegentlich (>1/1000, <1/100)selten (>1/10000,
< 1/1000)
Sehr selten (<1/10000) einschließ-lich Einzel-fälle
Erkrankun-gen des Herz-Kreislauf-systemsHypotonieThromboembo-lische Erkrankung, SynkopeHerzinfarkt, Palpitationen, Herzrhythmus-störung, Tachykardie, Angina pectoris, Verschlimme-rung einer Raynaud Erkrankung, venöse Gefäß-störungen, Thrombose, Embolie
Erkrankun-gen des Nerven-systemsSchwindel, Müdigkeit, Kopf-schmerzen, Schwäche-gefühlSchläfrigkeitRuhelosig-keit, Geruchs-störungen, Gleichge-wichtsstö-rungen, Parästhesienvorüber-gehende ischämische Attacken, Gehirnblutung
Psychia-trische Erkrankun-genApathie,NervositätAngst, Ver-wirrtheit, Depression,Schlafstö-rungen
Erkrankun-gen der Nieren und HarnwegeProteinurieVerschlech-terung der Nierenfunk-tion,erhöhter Stickstoff aus dem Blut-Harn-stoff, Blutharn-stoff und Serumkrea-tinin, Dehydrata-tion(akutes) Nierenver-sagen, nephrotisches Syndrom, intersti-tielle Nephritis, Oligurie
Erkrankun-gen der Atemwege, des Brust-raums und des Media-stinumsHusten, Bronchi-tisAtemnot, Sinusitis, Rhinitis, Pharyngitis, Broncho-spasmus, allergische intersti-tielle Pneumonieangioneuro-tisches Ödem mit tödlicher Atemwegs-obstruktion (siehe Abschnitt 4.9 für Gegen-maßnahmen), Lungenödem infolge Überempfind-lichkeit gegenüber Hydrochloro-thiazid
Erkrankun-gen des Gastroin-testinal-traktsÜbelkeit, Bauch-schmerzen, Erbrechen, Verdau-ungsstö-rungenepigastrale Krämpfe, Durst, Verstopfung, Diarrhoe, Appetitlo-sigkeitGeschmacks-störungen, trockener Mund, Entzündungen der Mund-schleimhaut und Zunge, Sialadeni-tis, GlossitisDarmver-schluss, (hämorrha-gische) Pankreatitis
Leber und Gallener-krankungenErhöhung der Leber-enzyme und/oder des BilirubinsCholesta-tischer Ikterus, Hepatitis, Gelbsucht, Cholezystitis (im Fall einer vorbestehen-den Choleli-thiasis), hepatische Nekrose. Eine ärztliche Überwachung ist beim Auf-treten von Ikterus und einem Anstieg der Leber-enzyme erforderlich.
Erkrankun-gen der Haut und des Unter-hautgewebesAller-gische Reaktion wie Haut-ausschlagPhotosensi-tivität, Verschlech-terung eines Raynaud-Syndroms, Pruritus, Urticaria, nicht-angio-neurotische Ödeme der Knöchel (erhöhte Inzidenz von angioneuro-tischen Ödemen bei schwarzer Bevölkerung)Flush, Diaphorese, angioneu-rotisches ÖdemErythema multiforme, Stevens-Johnson- Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Vasculitis, psoriasiforme und pemphi-goide Haut-reaktionen, Lupus erythe-matodes, Alopezie *, Verschlech-terung einer Psoriasis, Onycholyse, Vaskulitis, Thrombose, Embolie, anaphylak-tische Reaktionen (auch schwere). Eine sofortige ärztliche Konsultation ist bei schweren Hautreaktionen erforderlich.
Skelett-muskulatur- und Binde-gewebser-krankungenMuskel-krämpfe, Myalgie, Arthralgie, Muskel-schwäche, ArthritisParalyse
Erkrankun-gen des Blut- und Lymph-systemsAbfall des Hämoglobins, Hämatokrits, Leukopenie, Thrombo-zytopenieAgranulo-zytose, Panzytopenie, Eosinophilie, haemolytische Anämie bei Patienten mit G-6-PDH-Mangel
Stoff-wechsel- und Ernäh-rungsstö-rungenHypoka-liämie, Hyperuri-kämie mit Anstieg von Harn-stoff und Kreatinin, Hypergly-kämie, GichtHyperkaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesi-ämie, Hyper-chlorämie, HyperkalzämieStörungen des Flüssig-keits- und Elektrolyt-gleichge-wichts (ins-besondere bei Patien-ten mit vorbestehen-der Nieren-erkrankung), Hypochlor-ämie, meta-bolische AlkaloseErhöhte Tri-glyzeride, Hyperchole-sterinämie, Anstieg der Amylase, Verschlech-terung eines Diabetes
Augener-krankungenKonjunktivi-tis/
Blepharitis *
vorüberge-hende Myopie, verschwomme-nes Sehen
Erkrankun-gen des Ohrs und des LabyrinthsTinnitus
Erkrankun-gen der Ge-schlechts-organe und der Brust-drüseverminderte LibidoImpotenz

* Dies kann von Fieber, Myalgie, Arthralgie, Eosinophilie und/oder erhöhten ANA-Titern begleitet sein. ACE-Hemmer wurden bei einer kleinen Gruppe von Patienten mit dem Auftreten von angioneurotischen Ödemen im Gesicht und Mund-Rachen-Raum in Verbindung gebracht.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Abhängig vom Ausmaß der Überdosierung können folgende Symptome auftreten: verzögerte Diurese, Elektrolytverschiebungen, starker Blutdruckabfall, Bewusstseinsstörungen (einschließlich Koma), Krampfanfälle, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Schock, Nierenversagen und paralytischer Ileus.

Behandlung einer Intoxikation

Im Falle einer Überdosierung oder Intoxikation hängt die Behandlung von der Art und Zeit der Aufnahme ab sowie von der Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination der Substanzen dienen (z. B.

Magenspülung, Gabe von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme von Ramitrans), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die Vitalparameter überwacht und wenn nötig korrigiert werden. Ramipril ist kaum dialysierbar.

Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen. Bei unzureichendem Ansprechen sollten Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden. Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushalts, sowie des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.

Kommt es zu einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Beteiligung von Zunge, Stimmbändern und/oder des Kehlkopfes wird folgende Notfallbehandlung empfohlen: sofortige Gabe von 0,3-0,5 mg Epinephrin (Adrenalin) subkutan oder langsame intravenöse Gabe von Adrenalin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter laufender EKG- und Blutdruckkontrolle. Anschließend werden Glukokortikoide systemisch gegeben. Ebenso wird die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H2-Rezeptorenblockern empfohlen. In Ergänzung zum Gebrauch von Adrenalin kann die Gabe eines C1-Inaktivators in Betracht gezogen werden, wenn ein bekannter C1-Inaktivatormangel vorliegt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretikum

ATC-Code: C 09 BA 05

Ramitrans hat sowohl eine antihypertensive als auch eine diuretische Wirkung. Ramipril und Hydrochlorothiazid werden allein oder in Kombination zur Hochdruckbehandlung eingesetzt. Die antihypertensive Wirkung beider Komponenten ergänzt sich. Die blutdrucksenkende Wirkung beider Komponenten ist fast additiv, Ramipril kann jedoch den durch Hydrochlorothiazid verursachten Kaliumverlust abschwächen.

Ramipril:

Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt die Dipeptidyl-carboxypeptidase I (Synonyme: Angiotensin-Converting-Enzym, Kininase II). Dieses Enzym wirkt im Plasma, wo die Umwandlung von Angiotensin I zum aktiven Vasokonstriktor Angiotensin II und der Abbau des aktiven Vasodilatators Bradykinin stattfindet.

Eine verminderte Angiotesin II-Bildung und Hemmung des Abbaus von Bradykinin führt zu Vasodilatation.

Da Angiotensin II ebenso die Sekretion von Aldosteron stimuliert, bewirkt Ramiprilat eine Verminderung der Aldosteronsekretion. Der Anstieg der Bradykininaktivität trägt möglicherweise zu kardioprotektiven und Endothel-schützenden Wirkungen, die in Tierversuchen beobachtet wurden, bei. In welchem Ausmaß dies auch für einige Nebenwirkungen verantwortlich ist (z. B. trockener Husten) ist noch nicht bekannt.

Die Anwendung von Ramipril führt zu einer deutlichen Verminderung des peripheren arteriellen Widerstands. Normalerweise treten keine großen Veränderungen im renalen Plasmafluss und der glomerulären Filtrationsrate auf.

Die Anwendung von Ramipril bei Patienten mit Bluthochdruck führt zu einer Blutdrucksenkung sowohl in liegender als auch in aufrechter Position ohne gleichzeitigen kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz. Bei den meisten Patienten mit Bluthochdruck zeigt sich die blutdrucksenkende Wirkung 1 - 2 Stunden nach der Einnahme einer Einzeldosis. Die maximale Wirkung nach einer oralen Einzelgabe wird gewöhnlich nach 3 - 6 Stunden erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung nach einer Einzeldosis hält gewöhnlich 24 Stunden an. Unter kontinuierlicher Therapie mit Ramipril wird eine maximale blutdrucksenkende Wirkung in der Regel nach 2 - 4 Wochen erreicht. Es wurde gezeigt, dass die blutdrucksenkende Wirkung unter Langzeittherapie über 2 Jahre anhält.

Kurzfristiges Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen oder übermäßigen Blutdruckanstieg (rebound).

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Es hemmt die Rückresorption von Natrium und Chlorid im distalen Tubulus. Die erhöhte renale Ausscheidung dieser Ionen geht mit einer erhöhten Urinausscheidung einher (infolge der osmotischen Bindung von Flüssigkeit). Die Ausscheidung von Kalium und Magnesium ist erhöht, während die Ausscheidung von Harnsäure erniedrigt ist. Hohe Dosen führen zu einer erhöhten Ausscheidung von Bikarbonat, und eine Langzeittherapie reduziert die Ausscheidung von Kalzium.

Der mögliche antihypertensive Wirkungsmechanismus könnte wie folgt sein: veränderte Natriumbilanz, Verminderung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens und des Plasmavolumens, Veränderung des renalen Gefäßwiderstandes als Folge einer geringeren Ansprechbarkeit auf Noradrenalin und Angiotensin II.

Die Flüssigkeit- und Elektrolytausscheidung beginnt ungefähr 2 Stunden nach Einnahme, erreicht nach

3 - 6 Stunden ihr Maximum und dauert 6 - 12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung tritt nach 3 - 4 Tagen auf und hält bis zu 1 Woche nach Therapieabbruch an.

Bei Langzeittherapie wird die blutdrucksenkende Wirkung auch mit niedrigeren als für eine Diurese notwendigen Dosierungen beobachtet. Die blutdrucksenkende Wirkung wird von einem leichten Anstieg der Filtrationsmenge, des renalen Gefäßwiderstands und der Plasmareninaktivität begleitet.

Hohe Einzeldosen von Hydrochlorothiazid führen zu einer Verminderung des Plasmavolumens, der glomerulären Filtrationsrate, des renalen Blutflusses und des mittleren arteriellen Blutdrucks. Während der Langzeittherapie mit niedrigen Dosen bleibt das Plasmavolumen vermindert, während das Herzminutenvolumen und die glomeruläre Filtrationsrate auf die Ausgangswerte vor Therapiebeginn zurückgehen. Der mittlere arterielle Blutdruck und der systemische Gefäßwiderstand bleiben vermindert.

Thiaziddiuretika können die Milchbildung hemmen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ramipril:

Das Prodrug Ramipril unterliegt einem hohen first-pass Metabolismus, welcher entscheidend für die Bildung (Hydrolyse, die hauptsächlich in der Leber stattfindet) des einzigen aktiven Metaboliten Ramiprilat, ist. Neben der Aktivierung zu Ramiprilat wird Ramipril glucuronidiert und zu Ramipril-diketopiperazin (-ester) verstoffwechselt. Ramiprilat wird ebenfalls glucuronidiert und in Ramiprilat-diketopiperazin (-säure) umgewandelt. Infolge dieser Aktivierung/Metabolisierung des Prodrug sind ungefähr 20 % des oral verabreichten Ramiprils bioverfügbar.

Die Bioverfügbarkeit von Ramiprilat nach oraler Anwendung von 2,5 mg und 5 mg Ramipril beträgt ungefähr 45 %, verglichen mit der Verfügbarkeit nach intravenöser Anwendung derselben Dosen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ramipril steigt mit der verabreichten Dosis und zeigt somit eine nicht-lineare Pharmakokinetik. Nach oraler Gabe von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril werden ungefähr 40 % mit dem Stuhl und 60 % mit dem Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe von Ramipril wurden ungefähr 50-60 % der Dosis im Urin wiedergefunden (als Ramipril und Metabolite), und ungefähr 50 % wurden offensichtlich nicht renal eliminiert.

Nach intravenöser Anwendung von Ramiprilat wurden ungefähr 70 % der Substanz und ihrer Metabolite im Urin wiedergefunden, was auf eine nicht renale Ausscheidung von ungefähr 30 % hinweist. Nach oraler Gabe von 5 mg Ramipril an Patienten mit Gallengangdrainage wurden ungefähr dieselben Mengen an Ramipril und seinen Metaboliten in Urin und Galle innerhalb der ersten 24 Stunden ausgeschieden.

Ungefähr 80 - 90 % der im Urin und in der Galle ausgeschiedenen Metabolite wurden als Ramiprilat oder Ramiprilatmetabolite identifiziert. Ramiprilglucuronid und Ramipril-diketopiperazin trugen ungefähr 10 - 20 % zur Gesamtmenge bei, während unverändertes Ramipril zu ungefähr 2 % beitrug.

Studien an säugenden Tieren haben gezeigt, dass Ramipril in die Muttermilch übergeht. Ramipril wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Gemessen an der Wiederfindung von Radioaktivität im Urin, welcher nur einen der möglichen Ausscheidungswege darstellt, beträgt die Resorption von Ramipril mindestens 56 %. Die Aufnahme von Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorption.

Maximale Plasmakonzentrationen nach der oralen Gabe von Ramipril werden innerhalb von einer Stunde erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 1 Stunde. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden

2 - 4 Stunden nach oraler Gabe von Ramipril erreicht. Die Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nehmen polyphasisch ab. Die initialen Phasen der Verteilung und Elimination haben eine Halbwertszeit von ungefähr 3 Stunden. Ihnen folgt eine intermediäre Phase mit einer Halbwertszeit von ungefähr 15 Stunden und eine terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilatkonzentrationen im Plasma und einer Halbwertszeit von ungefähr 4 - 5 Tagen. Diese terminale Phase beruht auf der langsamen Dissoziation von Ramiprilat von der starken aber gesättigten Bindung an ACE.

Trotz der langen terminalen Phase werden steady-state Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nach einmal täglicher Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr nach ungefähr 4 Tagen erreicht. Die "effektive" Halbwertszeit, die für die Anwendung relevant ist, beträgt nach wiederholter Gabe

13 - 17 Stunden.

Nach intravenöser Anwendung beträgt das systemische Verteilungsvolumen von Ramipril ungefähr 90 Liter, und das systemische Verteilungsvolumen von Ramiprilat ungefähr 500 Liter.

Ungefähr 73 % von Ramipril und ungefähr 56 % von Ramiprilat werden an Proteine gebunden.

Die Kinetik von Ramipril und Ramiprilat in gesunden Probanden im Alter von 65 bis 76 Jahren entsprechen der Kinetik von Ramipril und Ramiprilat bei jungen gesunden Probanden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, und die renale Ramiprilat-Clearance ist proportional zur Kreatininclearance. Dies führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Ramiprilat, welche bei diesen Patienten langsamer abnehmen als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Wenn Ramipril in hohen Dosen (10 mg) angewendet wird, führt eine Leberfunktionsstörung zu verlangsamter Aktivierung von Ramiprilat aus Ramipril. Dies bedingt erhöhte Ramipril-Plasmakonzentrationen, und die Elimination von Ramipril erfolgt langsamer. Weder bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Bluthochdruck noch bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine relevante Akkumulation von Ramipril und Ramiprilat nach oraler Gabe von 5 mg Ramipril einmal täglich über 2 Wochen gefunden.

Hydrochlorothiazid:

Ungefähr 70 % von Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe resorbiert und die Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 70 %. Maximale Plasmakonzentrationen von 70 ng/ml werden nach

1,5 - 4 Stunden nach oraler Anwendung von 12,5 mg Hydrochlorothiazid erreicht. Maximale Plasmakonzentrationen von 142 ng/ml werden 2 - 5 Stunden nach oraler Anwendung von 25 mg Hydrochlorothiazid erreicht. Maximale Plasmakonzentrationen von 260 ng/ml werden 2 - 4 Stunden nach oraler Anwendung von 50 mg Hydrochlorothiazid erreicht. Ungefähr 40 % des Hydrochlorothiazids werden an Plasmaproteine gebunden.

Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig und in unveränderter Form (mehr als 95 %) über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis werden 50 - 70 % innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden.

Die Substanz kann bereits 60 Minuten nach der Einnahme im Urin gemessen werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 2,5 - 15 Stunden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung vermindert, und die Halbwertszeit verlängert. Die renale Ausscheidung von Hydrochlorothiazid korreliert eng mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 10 ml/min wurden nur 10 % der eingenommenen Dosis im Urin wiedergefunden. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die Elimination teilweise nicht renal (Galle) erfolgt.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Es wurden keine relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid in Fällen von Leberzirrhose gefunden. Es wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit Herzinsuffizienz durchgeführt.

Ramipril und Hydrochlorothiazid:

Die gemeinsame Anwendung von Ramipril und Hydrochlorothiazid hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der einzelnen Komponenten. Die fixe Kombination mit 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid in einer Tablette und die äquivalente freie Kombination von 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid können als bioäquivalent betrachtet werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Studien wurden mit Dosen, die bei weitem den therapeutischen Dosisbereich beim Menschen überschritten, Wirkungen beobachtet, die als Ausdruck einer erhöhten pharmakodynamischen Aktivität gewertet werden können (Veränderung der Plasmaelektrolyte, Störungen des juxtaglomerulären Systems und Anämie).

Bei Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Wirkungen (Dilatation der renalen Pelvis) während der Schwangerschaft und Stillzeit wurden nur bei Ratten beobachtet, die mit hohen Dosen behandelt wurden. Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine weiteren besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

vorverkleisterte Stärke (aus Mais)

Natriumhydrogencarbonat

Natriumstearylfumarat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30º lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium Blisterpackungen, in einen Umkarton eingeschoben.

Packungen mit 20, 50 und 100 Tabletten

Klinikpackung mit 20 Tabletten

6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.de

8. Zulassungsnummern

58760.00.00

58760.01.00

9. Datum der Zulassung

10. Stand der Information

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig