1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten

Wirkstoffe: Ramipril 5 mg / Piretanid 6 mg

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette (mit Bruchrille) enthält: 5 mg Ramipril und 6 mg Piretanid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weißliche, ovale Tabletten mit beidseitiger Bruchkerbe.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Ramipril allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung einschleichend begonnen werden.

Die Gabe der fixen Kombination Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten wird erst nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen (d. h. Ramipril und Piretanid) empfohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Hinweis:

Da es bei der Umstellung von der Monotherapie auf die Kombination Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten und bei Erhöhung der Dosierung von Ramipril bzw. Piretanid - insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen/Diarrhoe, Diuretikavorbehandlung), Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie - zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen kann, sind diese Patienten mindestens 8 Stunden ärztlich zu überwachen.

In der Regel wird die fixe Kombination Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination aus Ramipril und Piretanid angewendet, wenn die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte. In den meisten Fällen beträgt die Dosierung 1 Tablette Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten (5 mg Ramipril und 6 mg Piretanid) täglich. Die tägliche Maximaldosis von 2 Tabletten Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten (10 mg Ramipril und 12 mg Piretanid) sollte nicht überschritten werden.

Bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind und bisher noch keinen ACE-Hemmer erhalten haben, ist zu erwägen, dieses wenigstens 2 bis 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten abzusetzen oder zumindest in der Dosis zu verringern.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) und älteren Patienten:

Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponenten). Die Erhaltungsdosis beträgt ½ Tablette Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten, die Maximaldosis 1 Tablette Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten täglich.

Art der Anwendung

Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten sind unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit (etwa ½ Glas Wasser) vor, während oder nach einer Mahlzeit einzunehmen. Grundsätzlich wird empfohlen, die verordnete Tagesmenge morgens auf einmal einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Ramipril, einen anderen ACE-Hemmer, Piretanid sowie Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktionen beachten) oder einen der sonstigen Bestandteile

- anamnestisch bekanntem angioneurotischem Ödem (z. B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie)

- Nierenarterienstenose (beidseitig bzw. einseitig bei Einzelniere)

- Zustand nach Nierentransplantation

- hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher Kardiomyopathie

- primärem Hyperaldosteronismus

- schweren Leberfunktionsstörungen (Praecoma/Coma hepaticum) oder primärer Lebererkrankung

- klinisch relevanten Elektrolytstörungen, die sich durch Behandlung mit Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten verschlechtern können (z. B. Hyponatriämie, Hypokaliämie)

- Hypovolämie

- Schwangerschaft (vorheriger Ausschluss sowie Verhütung des Eintritts einer Schwangerschaft!)

- Stillzeit (Abstillen!)

Da keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen, darf Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten nicht angewendet werden bei:

- Nephropathie, die mit Steroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika, Immunmodulatoren und/oder zytotoxischen Substanzen behandelt wird

- Dialysepatienten

- dekompensierter Herzinsuffizienz

- Kindern.

Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten oder anderen ACE-Hemmern und extrakorporalen Therapieverfahren, die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, ist zu vermeiden, da schwere anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten können (siehe folgende Beispiele).

So darf während der Therapie mit Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten keine Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylonitril,natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. "AN 69") und keine LDL(low-density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat erfolgen.

Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration oder der Notwendigkeit einer LDL-Apherese muss deshalb vorher auf ein anderes Arzneimittel gegen Hypertonie - keinen ACE-Hemmer - umgestellt werden, oder eine andere Dialysemembran verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. von Bienen oder Wespen) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können z. T. lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen können auch nach Insektenstichen (wie Bienen- oder Wespenstich) vorkommen.

Falls eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten vorübergehend durch andere Arzneimittel gegen Hypertonie - keinen ACE-Hemmer - zu ersetzen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle repräsentativer, klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden bei:

- klinisch relevanter Proteinurie (mehr als 1 g/Tag)

- gestörter Immunreaktion oder Kollagenkrankheit (z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie)

- gleichzeitiger systemischer Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken (z. B. Kortikoide, Zytostatika, Antimetabolite), Allopurinol, Procainamid oder Lithium

- Gicht

- zerebraler Gefäßsklerose

- Koronarsklerose

- eingeschränkter Leberfunktion

- Patienten mit einer Harnabflussbehinderung (z. B. bei Prostatahyperplasie, Hydronephrose, Ureterstenose)

Bei Patienten mit Miktionsstörungen (z. B. bei Prostatahyperplasie) darf Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten nur angewendet werden, wenn für freien Harnabfluss gesorgt wird, da eine plötzlich einsetzende Harnflut zu einer Harnsperre mit Überdehnung der Blase führen kann.

Hinweise (siehe auch Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung”!)

Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems besteht das Risiko, dass ein plötzlicher ausgeprägter Blutdruckabfall und eine Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung auftritt. Wenn Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten in solchen Fällen zum ersten Mal oder erstmals in höherer Dosierung angewendet wird, ist der Blutdruck so lange sorgfältig zu kontrollieren, bis keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems ist beispielsweise zu erwarten bei:

- mit Diuretika vorbehandelten Patienten

- Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel

- Patienten mit schwerer Hypertonie

- Patienten mit gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz

- Patienten mit linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z. B. Aorten- oder Mitralklappenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie)

- Patienten mit einer hämodynamisch relevanten Nierenarterienstenose. (Das Absetzen einer bestehenden Diuretika-Therapie kann erforderlich sein.)

Zu Therapiebeginn sind auch folgende Patienten besonders sorgfältig zu überwachen:

- ältere Patienten (über 65 Jahre)

- Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet würden (z. B. Patienten mit Stenosen der Koronargefäße oder der hirnversorgenden Gefäße).

Ein Salz-/Flüssigkeitsmangel (z. B. durch kochsalzarme Diät, Erbrechen, Durchfall oder Vorbehandlung mit Diuretika) muss vor Beginn der Therapie ausgeglichen werden.

Vor Anwendung von Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten muss die Nierenfunktion überprüft worden sein. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion besonders in den ersten Wochen der Behandlung zu überwachen. Dies gilt insbesondere für:

- Patienten mit Herzinsuffizienz

- Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose (in diesem Fall kann bereits ein geringer Serum-Kreatinin-Anstieg Hinweis auf den Ausfall der betroffenen Niere sein)

- Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Während der Therapie mit Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten sollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Kalzium), die Harnsäure sowie der Blutzucker und die Leukozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind häufigere Kontrollen der Serum-Kalium-Konzentration erforderlich.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten und extrakorporalen Therapieverfahren, die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen (z. B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten Dialysemembranen oder LDL-Apherese mit Dextransulfat), besteht die Gefahr, dass anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten können. Dies gilt auch für eine Desensibilisierungstherapie mit Insektengiften.

Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten nicht zusammen mit Poly(acrylonitril,natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. "AN 69"), während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat oder während einer Desensibilisierungstherapie mit Insektengiften anwenden (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

Wenn ein angioneurotisches Ödem während der Behandlung auftritt, muss Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten sofort abgesetzt werden. Ein durch ACE-Hemmer ausgelöstes angioneurotisches Ödem kann mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge verlaufen (siehe unter Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“!). Angioneurotische Ödeme der Lippen, des Gesichts, der Extremitäten und des Darms können ebenfalls auftreten.

Die Anwendung von Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten, anderen ACE-Hemmern oder Piretanid und den nachfolgend genannten Arzneimitteln bzw. Substanzen auftreten:

- Nephrotoxische bzw. ototoxische Arzneimittel (z. B. Aminoglykosid-Antibiotika, Cisplatin): Verstärkung der nierenschädigenden bzw. gehörschädigenden Wirkung dieser Substanzen durch Piretanid. Auftretende Hörstörungen können irreversibel sein. Die gleichzeitige Anwendung der vorgenannten Arzneimittel sollte daher vermieden werden.

- Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren, Spironolacton): Verstärkte Zunahme der Serum-Kalium-Konzentration. (Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit diesen Arzneimitteln angezeigt ist, erfordert dies eine engmaschige Überwachung des Serum-Kaliums.)

- Heparin: Möglicher Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration

- Antihypertensiva (z. B. andere Diuretika, Betarezeptorenblocker) und andere Arzneimittel mit blutdrucksenkendem Potential (z. B. Nitrate, Vasodilatatoren, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten

- Hypnotika, Narkotika, Anästhetika: Verstärkter Blutdruckabfall (ggf. Information des Anästhesisten über die Therapie mit Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten)

- Katecholamine (z. B. Epinephrin): Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten (engmaschige Blutdruckkontrollen empfohlen). Außerdem kann Piretanid die Wirkung der Katecholamine abschwächen.

- Probenecid: mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Piretanid

- Nichtsteroidale Antiphlogistika, Analgetika (z. B. Indometacin, Acetylsalicylsäure): Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten; möglicherweise erhöhtes Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion und eines Anstiegs der Serum-Kalium-Konzentration. Insbesondere bei Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden.

- Hochdosierte Salicylatgaben: Verstärkung der toxischen ZNS-Wirkung von Salicylaten durch Piretanid

- Lithium: Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration und dadurch Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung von Lithium (regelmäßige Kontrolle der Serum-Lithium-Konzentration erforderlich!)

- Allopurinol, Procainamid, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikoide und andere Arzneimittel, die das Blutbild verändern können: Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen, insbesondere Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie

- Kaliuretische Diuretika (z. B. Furosemid), Glucocorticoide, ACTH, Carbenoxolon, größere Mengen von Lakritze und andere vermehrt kaliuretisch wirkende Arzneimittel (z. B. Amphotericin B, Penicillin G) oder Laxanzienabusus: erhöhte Kalium- und/oder Magnesiumverluste durch Piretanid

- Digitalisglykoside: Wirkungen und Nebenwirkungen von Digitalisglykosiden können bei vorhandenem Kalium- und/oder Magnesiummangel verstärkt werden.

- Orale Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoffe, Biguanide), Insulin: Wirkungsabschwächung durch Piretanid oder Verstärkung des blutzuckersenkenden Effektes durch Ramipril möglich. (Eine Dosisanpassung von oralen Antidiabetika oder Insulin kann erforderlich sein; zu Behandlungsbeginn besonders sorgfältige Kontrolle des Blutzuckers empfohlen.)

- Muskelrelaxanzien vom Curare-Typ: Verstärkung und Verlängerung der muskelrelaxierenden Wirkung durch Piretanid (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten!).

- Kochsalz: Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten

- Alkohol: Verstärkung der Blutdrucksenkung und der Alkoholwirkung.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Vor Anwendung von Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten ist bei Frauen im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft auszuschließen. Während einer Behandlung mit Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten müssen bei diesen Frauen geeignete Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung getroffen werden. Wird dennoch unter der Behandlung mit Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten eine Schwangerschaft festgestellt, muss so früh wie möglich unter ärztlicher Beratung eine Umstellung auf andere, für das Kind risikoärmere Therapiemöglichkeiten erfolgen. Andernfalls kann es bei Einnahme von Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten, insbesondere während der letzten 6 Monate der Schwangerschaft, zu einer Schädigung des Kindes, auch mit Todesfolge, kommen.

Sowohl Ramipril als auch Piretanid gehen in die Muttermilch über. Für ACE-Hemmer liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit einer Anwendung in der Stillzeit vor. Für Diuretika ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können. Daher ist Folgendes zu beachten: Wird gestillt, darf Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten nicht eingenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig: > 1/10

häufig: > 1/100 bis < 1/10

gelegentlich: > 1/1.000 bis < 1/100

selten: > 1/10.000 bis < 1/1.000

sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Unter der Therapie mit Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten oder anderen ACE-Hemmern bzw. Piretanid können die nachfolgend genannten Nebenwirkungen auftreten:

Herz-Kreislauf

Gelegentlich, insbesondere zu Beginn der Therapie mit Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen/Durchfall, Diuretikavorbehandlung), Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten, kann eine übermäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase), eventuell bis hin zum Schock, auftreten. Schwindel, Leeregefühl im Kopf (unter Umständen mit Konzentrationsstörungen), Schwitzen, Schwächegefühl und Sehstörungen, selten auch Bewusstseinsverlust (Synkope) können Symptome der übermäßigen Blutdrucksenkung sein.

Im Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall können folgende Nebenwirkungen auftreten: gelegentlich Tachykardie, selten Palpitationen und Angina Pectoris, sehr selten Myokardinfarkt, TIA, ischämischer zerebraler Insult. Herzrhythmusstörungen können auftreten oder verstärkt werden. Durchblutungsstörungen infolge einer Gefäßstenose können sich unter Behandlung mit Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten verschlechtern.

Aufgrund des Piretanidanteils kann eine übermäßige Flüssigkeitsausscheidung (insbesondere bei höherer Dosierung) zu Dehydratation und Hypovolämie führen. Führt der Flüssigkeitsverlust zur Hämokonzentration, so kann es insbesondere bei älteren Patienten zur Thromboseneigung kommen.

Urogenitaltrakt

Gelegentlich können Nierenfunktionsstörungen auftreten oder verstärkt werden, sehr selten bis zum akuten Nierenversagen. Selten wurde eine Proteinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nierenfunktion, beobachtet.

Insbesondere zu Beginn der Therapie kann es zu einer vermehrten Flüssigkeitsausscheidung kommen.

Bei Patienten mit gestörter Blasenentleerung oder Prostatahyperplasie können die Symptome einer Harnabflussbehinderung erstmals in Erscheinung treten bzw. verstärkt werden.

Atemwege

Häufig tritt ein trockener Reizhusten auf. Selten können Bronchospasmus, Atemnot, Bronchitis, Sinusitis oder Rhinitis auftreten.

Selten verliefen durch ACE-Hemmer ausgelöste angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge (siehe unten „Notfalltherapie und Gegenmaßnahmen bei angioneurotischem Ödem“).

Im Vergleich zu nicht-schwarzen Patienten wurde bei schwarzen Patienten eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter der Behandlung mit ACE-Hemmern beobachtet.

Verdauungstrakt / Leber

Gelegentlich können Beschwerden wie Magenschmerzen, Übelkeit, Oberbauchbeschwerden (in manchen Fällen mit Erhöhung der Pankreasenzyme) und Verdauungsstörungen, selten Erbrechen, Diarrhö, Obstipation und Appetitlosigkeit auftreten. Sehr selten wurde über ein intestinales Angioödem berichtet.

Selten kam es zu Entzündungen der Mund- bzw. Zungenschleimhaut oder des Magen-Darm-Trakts, Mundtrockenheit und Durst.

Gelegentlich kann eine intrahepatische Cholestase, sehr selten auch eine Cholangitis auftreten. Unter der Behandlung mit ACE-Hemmern wurde sehr selten ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur hepatischen Nekrose fortschreitet (manchmal mit letalem Ausgang).

Bei Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme, ist die Therapie mit Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten abzubrechen und der Patient ärztlich zu überwachen.

Sehr selten sind Leberfunktionsstörungen (einschließlich akutes Leberversagen), Hepatitis, Pankreatitis und (Sub-) Ileus beschrieben worden.

Haut, Gefäße, anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen

Gelegentlich können, z. B. als Ausdruck einer allergischen Reaktion, Haut- und Schleimhautreaktionen wie Ausschlag (selten makulopapuläre oder lichenoide Ex- und Enantheme), Urtikaria, Pruritus oder ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten auftreten und zum Absetzen von Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten zwingen. Auch leichtere nichtangioneurotische Ödeme, z. B. im Bereich der Sprunggelenke, sind möglich.

Sehr selten sind schwerwiegende Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse und selten Erythema multiforme beschrieben worden. Gelegentlich trat eine Konjunktivitis auf, selten Photosensibilität, Flush, Alopezie, Verstärkung oder Auslösung einer Raynaud-Symptomatik. Sehr selten wurden Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, psoriasiforme oder pemphigoide Haut- und Schleimhautveränderungen, Onycholyse und Vaskulitis beobachtet.

Manche Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Arthritis, Vaskulitiden, Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten ANA-Titern, erhöhter BSG einhergehen.

Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandelnde Arzt aufgesucht und ggf. die Therapie mit Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten abgebrochen werden.

Anaphylaktische Reaktionen bis hin zum Schock sind sehr selten. Unter Wirkung von ACE-Hemmern können anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen eher auftreten und schwerer verlaufen. Dies muss bei einer Desensibilisierungsbehandlung bedacht werden (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen”).

Nervensystem

Gelegentlich können - z. T. durch Wasser- und Elektrolytstörungen - Kopfschmerzen, Gleichgewichtsstörungen, Müdigkeit, Benommenheit, Schwäche, selten Apathie, Depressionen, Schlafstörungen, Somnolenz, Impotenz, Libidoabnahme, Parästhesien, Verwirrtheit, Angstgefühl, Nervosität, Unruhe, Tremor, Hörstörungen (z. B. Tinnitus), verschwommenes Sehen sowie Geruchsstörungen, Geschmacksveränderungen oder vorübergehender Geschmacksverlust auftreten. Sehr selten wurde Fieber beobachtet.

Bewegungsapparat

Selten kann es zu Muskelkrämpfen, Schwäche der Skelettmuskulatur, Myalgien sowie infolge einer Hypomagnesiämie oder Hypokalzämie zu neuromuskulärer Übererregbarkeit und Tetanie kommen. Sehr selten können Arthralgien und Arthritis auftreten.

Blutbildveränderungen, Laborparameter

Hämoglobinkonzentration, Hämatokrit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl können abfallen. Selten kann es - insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken oder anderen Arzneimitteln, die das Blutbild beeinträchtigen können - zu Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie, sehr selten zu Agranulozytose oder Panzytopenie (z. B. infolge Myelosuppression) kommen. Sehr selten wurde eine hämolytische Anämie - auch im Zusammenhang mit Glucose-6-PDH-Mangel - beobachtet.

Der Bestandteil Piretanid kann - insbesondere bei höherer Dosierung - Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Glucosurie und metabolische Alkalose hervorrufen.

Die Harnsäurekonzentration im Serum kann zunehmen, was vor allem bei Patienten mit zuvor schon erhöhtem Harnsäurespiegel zu Gichtanfällen führen kann. Erhöhungen von Cholesterin und Triglyzeriden im Serum sowie von Blutzucker wurden beobachtet. Die Glucosetoleranz kann sich verschlechtern. Ein latenter Diabetes mellitus kann manifest werden, ein manifester Diabetes mellitus kann sich verschlechtern.

Gelegentlich, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, können die Serumkonzentrationen von Harnstoff, Kreatinin und Kalium ansteigen (Hyperkaliämie) sowie die Natriumkonzentration im Serum abfallen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde unter ACE-Hemmern ein Serum-Kalium-Anstieg beobachtet.

Im Urin kann eine vermehrte Eiweißausscheidung auftreten.

Gelegentlich kann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentrationen, selten zu einer Erhöhung der Pankreasenzyme kommen. Leukozytose, erhöhte ANA-Titer und erhöhte BSG wurden sehr selten beobachtet.

Hinweise:

Die o.g. Laborparameter sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten kontrolliert werden.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Diabetes mellitus, Nierenfunktionsstörungen, Kollagenerkrankungen, älteren Patienten, Behandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glucocorticoiden, Laxanzien) sind Kontrollen der Serumelektrolyte, des Serumkreatinins, der Harnsäure, des Blutzuckers bzw. des Blutbildes kurzfristig angezeigt.

Sollten im Verlauf der Therapie mit Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündungen bzw. eine erhöhte Blutungsneigung (z. B. schwer stillbares Zahnfleischbluten) auftreten, muss umgehend das Blutbild untersucht werden.

Notfalltherapie und Gegenmaßnahmen bei angioneurotischem Ödem

Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen:

Sofortige subkutane Gabe von 0,3 - 0,5 mg Epinephrin bzw. langsame intravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glucocorticoidgabe.

Ferner wird die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H2-Rezeptor-Antagonisten empfohlen. Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C1-Inaktivator-Mangel die Gabe von C1-Inaktivator erwogen werden.

Der Patient sollte ins Krankenhaus eingewiesen und mindestens 12 bis 24 Stunden lang überwacht werden. Er sollte erst entlassen werden, wenn die Symptome sich vollständig zurückgebildet haben.

4.9 Überdosierung

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: anhaltende Diurese, Elektrolytstörungen, schwere Hypotonie, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Nierenversagen, paralytischer Ileus. Durch plötzlich einsetzende Harnflut kann es z. B. bei Patienten mit Prostatahyperplasie zu einer Harnsperre mit akuter Überdehnung der Blase kommen.

Therapie von Intoxikationen

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome.

Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten dienen (z. B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten-Einnahme), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden. Ramipril bzw. Piretanid sind kaum dialysierbar.

Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden. Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie durchgeführt werden.

Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushaltes sowie des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombination von ACE-Hemmer (Ramipril) und Schleifendiuretikum (Piretanid), Antihypertonikum

ATC-Code: C09BA05

Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten hat sowohl antihypertensive als auch diuretische Wirkung.

Ramipril und Piretanid werden allein und kombiniert zur Hochdruckbehandlung eingesetzt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen beider Komponenten ergänzen sich.

Wirkungsmechanismus

Ramipril

Ramipril wird in der Leber durch Esterasen zu Ramiprilat, einem Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms, umgewandelt.

Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es wird diskutiert, dass dieser Mechanismus auch an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt ist. Außerdem wird dieses System für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich gemacht.

Piretanid

Piretanid ist ein Schleifendiuretikum. Der Wirkmechanismus besteht in der Blockierung des Na+/K+/2Cl--Carriers im aufsteigenden Ast der Henleschen Schleife. Auf diese Weise wird die Rückresorption von Natrium- und Chloridionen gehemmt. Die fraktionelle Natriumausscheidung kann dabei bis zu 35 % des glomerulär filtrierten Natriums betragen. Als Folge der erhöhten Natriumausscheidung kommt es sekundär durch osmotisch gebundenes Wasser zu einer verstärkten Harnausscheidung und zu einer Steigerung der distal-tubulären K+-Sekretion. Ebenfalls erhöht ist die Ausscheidung der Ca2+- und Mg2+-Ionen. Neben den Verlusten an vorgenannten Elektrolyten kann es zu einer verminderten Harnsäureausscheidung und zu Störungen des Säure-Basen-Haushalts in Richtung metabolische Alkalose kommen.

Die antihypertensive Wirkung von Piretanid wird neben dem diuretischen Effekt auf die Normalisierung einer gestörten Elektrolytbalance zurückgeführt, hauptsächlich auf eine Reduktion der bei essentiellen Hypertonikern erhöhten Aktivität des freien Ca2+ in den Zellen der arteriellen Gefäßmuskulatur. Dadurch wird vermutlich die erhöhte Kontraktilität bzw. Ansprechbarkeit der Gefäße gegenüber körpereigenen pressorischen Substanzen, wie z. B. Katecholaminen, reduziert. Das Absinken des erhöhten Blutdrucks parallel zur intrazellulären Ca2+-Aktivität (gemessen in Erythrozyten) nach Piretanidgabe spricht für einen solchen Zusammenhang.

Zudem bewirkt Piretanid Prostaglandin-vermittelt und diureseunabhängig eine Zunahme der venösen Kapazität.

Pharmakodynamik

Ramipril

Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Ramipril eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1,5 Stunden nach oraler Gabe von Ramipril, die maximale Wirkung wird in der Regel nach 5 bis 9 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirksamkeit hält bei den empfohlenen Dosierungen über 24 Stunden an. Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Ramipril-Dosis war in der Regel nach 3 bis 4 Wochen ersichtlich.

Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Piretanid

Während die diuretische Wirkung in der Regel schnell, d.h. innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme, beginnt und nach 4 bis 6 Stunden abgeklungen ist, stellt sich die blutdrucksenkende Wirkung langsam und schonend über 1 bis 2 Wochen ein. Eine 24 Stunden anhaltende Blutdrucksenkung kann dann mit einer Einmalgabe pro Tag erreicht werden.

Unter Behandlung mit Piretanid bleiben glomeruläre Filtrationsrate und renaler Plasmafluss stabil.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetik von Ramipril

Die Resorption von Ramipril nach oraler Gabe erfolgt schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung praktisch nicht beeinflusst. Maximale Ramipril-Plasmakonzentrationen werden innerhalb einer Stunde erreicht. Die Elimination erfolgt rasch mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Nach Resorption wird Ramipril fast vollständig, bevorzugt in der Leber zur wirksamen Substanz Ramiprilat hydrolysiert.

Maximale Ramiprilat-Plasmakonzentrationen werden zwischen 2 und 4 Stunden nach oraler Gabe von Ramipril erreicht. Die Elimination von Ramiprilat erfolgt in mehreren Phasen. In der Verteilungs- und Eliminationsphase fällt die Ramiprilat-Plasmakonzentration mit einer Halbwertszeit von etwa 3 Stunden ab. Es folgt eine Übergangsphase mit einer Halbwertszeit von etwa 15 Stunden und eine lange terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen und einer Halbwertszeit von etwa 4 bis 5 Tagen. Die lange terminale Phase ist bedingt durch die langsame Dissoziation von Ramiprilat aus der engen, aber sättigbaren Bindung an das Konversionsenzym. In vitro wurde eine Dissoziationshalbwertszeit von 10,7 Stunden bestimmt.

Trotz der langen terminalen Halbwertszeit ist das Fließgleichgewicht (”steady state”) mit gleichbleibenden Ramiprilat-Plasmakonzentrationen bei Mehrfachgabe von Ramipril in einer Dosierung von 2,5 mg und mehr bereits nach etwa 4 Tagen erreicht. Nach Mehrfachgabe wird deshalb eine für die Dosierung relevante ”effektive” Halbwertszeit von 13 - 17 Stunden ermittelt.

Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73 % und Ramiprilat etwa 56 %.

Die Bioverfügbarkeit von Ramipril liegt zwischen 15 % für 2,5 mg Ramipril und 28 % für 5 mg Ramipril. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Ramiprilats nach oraler Gabe von 2,5 mg und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45 % bezogen auf gleiche intravenös gegebene Dosen von Ramipril.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden.

Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und einer langsameren Elimination des Ramiprilats.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde nach einer 2-wöchigen Behandlung mit 5 mg Ramipril eine Erhöhung der Ramiprilat-Plasmakonzentrationen sowie der AUC-Werte um das 1,5 - 1,8fache beobachtet.

Bei Älteren (65 - 76 Jahre) war die Ramipril- und Ramiprilat-Kinetik derjenigen junger, gesunder Probanden vergleichbar.

Nach oraler Gabe radioaktiv-markierten Ramiprils werden 39 % der Radioaktivität mit den Faeces und etwa 60 % mit dem Urin ausgeschieden. Auch nach intravenöser Gabe von Ramipril werden zwischen 50 - 60 % der Dosis als Ramipril und seine Metabolite im Urin wiedergefunden. Wird Ramiprilat intravenös gegeben, finden sich ca. 70 % der Dosis als Ramiprilat und seine Metabolite im Urin wieder.

Sowohl nach der intravenösen Gabe von Ramipril als auch Ramiprilat werden etwa 50 bzw. 30 % nicht-renal ausgeschieden. Bei Patienten mit Gallengangsdrainage werden innerhalb von 24 Stunden nach oraler Einnahme von 5 mg Ramipril nahezu gleiche Dosisanteile im Urin und in der Gallenflüssigkeit wiedergefunden.

Aufgrund der ausgeprägten first-pass Aktivierung/Metabolisierung nach oraler Gabe werden nur geringe Mengen des unveränderten Ramiprils im Urin wiedergefunden. Neben der Aktivierung zum Ramiprilat wird Ramipril auch zum inaktiven Diketopiperazin umgewandelt und glucuronidiert. Auch Ramiprilat wird glucuronidiert und zur Diketopiperazinsäure umgewandelt. Mit Ausnahme von Ramiprilat sind alle gebildeten Metabolite und Ramipril selbst pharmakologisch inaktiv.

Pharmakokinetik von Piretanid

Piretanid wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Die maximale Serum-Konzentration ist etwa 1 Stunde nach Einnahme erreicht.

Sowohl bei normaler als auch eingeschränkter Nierenfunktion beträgt die Bioverfügbarkeit 80 bis 90 % - bei vergleichsweise geringer inter- und intraindividueller Variabilität.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Piretanid etwa 1 bis 1,7 Stunden, bei Patienten mit Niereninsuffizienz bis zu 9 Stunden. Weder bei nierengesunden noch bei niereninsuffizienten Patienten wurde eine Kumulation beobachtet.

Die Serumproteinbindung von Piretanid beträgt etwa 90 %.

Piretanid wird überwiegend unverändert ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren; bei Patienten mit normaler Nierenfunktion werden 40 bis 70 % einer gegebenen Dosis im Urin gefunden. Die renale Ausscheidung geschieht in erster Linie über eine aktive Sekretion in den proximalen Tubulus.

Es werden wenige hydroxylierte Metabolite als Konjugate in Urin und Faeces gefunden, Hauptmetabolit ist dabei ein Gamma-Aminobutanolderivat des Piretanids.

Üblicherweise ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Pharmakokinetik von Ramipril Piretanid Winthrop® 5 mg/6 mg Tabletten

Bei kombinierter Gabe von Ramipril und Piretanid kam es zu einem mäßigen Anstieg der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Ramipril und Ramiprilat sowie der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). Die Wiederfindung von Ramiprilat im Urin war erhöht, die Gesamtwiederfindung von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin blieb jedoch unverändert.

Die maximale Serum-Konzentration von Piretanid (Cmax) war bei gleichzeitiger Gabe von Ramipril leicht erniedrigt, unbeeinflusst blieben jedoch AUC, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (tmax) sowie die Eliminationshalbwertszeit (t1/2). Auch die Wiederfindung von Piretanid im Urin war nicht signifikant verändert.

Die beschriebene Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Gabe beider Substanzen führte zu keiner Beeinflussung der pharmakodynamischen Effekte von Ramipril oder Piretanid.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Eigenschaften von Ramipril

Akute Toxizität

Der orale LD50-Wert für Ramipril bei der Ratte ist größer als 10 000 mg/kg Körpergewicht, d.h. Ramipril ist akut vollkommen untoxisch. Die Symptomatologie der akuten Vergiftung ist unspezifisch. Auch beim Beagle-Hund ist Ramipril akut ungiftig (LD50 1000 mg/kg Körpergewicht).

Chronische Toxizität

Versuche mit Ramipril wurden an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt. Bei chronischer Applikation an Ratten führen tägliche Dosen in der Größenordnung von 40 mg/kg Körpergewicht zu Anämie und einer Elektrolytverschiebung im Plasma. Bei den in Dosen ab 3,2 mg/kg Körpergewicht sich andeutenden morphologischen Nierenveränderungen (distale Tubulusatrophie) handelt es sich um Effekte, die pharmakodynamisch erklärt werden können und der Substanzklasse eigen sind. Die Tubulusatrophie tritt nur bei der Ratte auf, nicht beim Hund und Affen.

Bei den Nicht-Nager-Spezies Hund und Affe wurde eine deutliche Vergrößerung des juxtaglomerulären Apparates, insbesondere bei Dosen ab 250 mg/kg Körpergewicht täglich und mehr, beobachtet. Dies kann als ein indirekter Beweis für die pharmakodynamische Aktivität von Ramipril bei der Hemmung des Angiotensin-Konversions-Enzyms gewertet werden (gesteigerte Renin-Produktion).

Hinweise auf eine Blutbildveränderung sowie eine Elektrolytverschiebung wurden auch bei Hunden und Affen gefunden.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potential

Langzeituntersuchungen mit Ramipril an der Maus und an der Ratte ergaben keine neoplastischen Eigenschaften. Das in der Hauptsache bei männlichen Ratten beobachtete Auftreten von oxyphilen Zellen in den Nierentubuli nach relativ hohen Dosen Ramipril pro kg Körpergewicht korreliert mit den altersabhängigen funktionellen und morphologischen Veränderungen der chronischen Niereninsuffizienz. Ausführliche Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren Systemen verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an der Ratte, am Kaninchen und am Affen erbrachten keine teratogenen Eigenschaften.

Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und während der Laktationszeit führt bei den Nachkommen ab Dosen von 10 mg/kg Körpergewicht/Tag zu nicht reversiblen Schädigungen der Nieren (Nierenbeckenerweiterung).

Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet. Im Tierversuch geht Ramipril in die Muttermilch über.

Für den Menschen liegen unzureichende Erfahrungen über die Sicherheit einer Anwendung in der Schwangerschaft vor. Für ACE-Inhibitoren sind in den letzten Jahren Fälle eines fetalen Syndroms beschrieben worden, das durch schwere Hypoplasie der Schädelknochen, intrauterine Wachstumsretardierung, Oligohydramnios und neonatale Anurie gekennzeichnet ist und zum Tod des Neugeborenen führen kann. Als Ursache wird die hypotensive Wirkung auf den Feten während des 2. und 3. Trimesters der Schwangerschaft angenommen. Bei einer rechtzeitigen Umstellung der Therapie auf andere blutdrucksenkende Arzneimittel im 1. Trimester der Schwangerschaft sind solche Wirkungen nicht zu erwarten.

Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Stillzeit vor.

Immuntoxikologie

Ramipril war in Immuno-Toxizitäts-Tests unauffällig.

Toxikologische Eigenschaften von Piretanid

Akute Toxizität

Akute Toxizitätsprüfungen an Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden ergaben keine Besonderheiten. Bei oraler Verabreichung lag die LD50 bei Ratten und Mäusen im Bereich mehrerer Gramm, beim Kaninchen bei 1,25 g/kg KG und nur beim Meerschweinchen bei 93,2 mg/kg KG.

Subchronische und chronische Toxizität

Bei der Ratte kam es in Toxizitätsstudien über 30 Tage dosisabhängig (40 mg und 400 mg Piretanid/kg KG/die) zu reversibler Hämokonzentration sowie zu Tubulusverkalkungen.

Beim Hund trat in Dosierungen von 1,25 mg und 16 mg Piretanid/kg KG/die über 30 Tage eine streifenförmige Atrophie des Nierenparenchyms auf. Weiterhin wurden Knochenveränderungen als Zeichen einer Entkalkung beobachtet.

Bei 12-monatiger oraler Behandlung von Beagle-Hunden mit 0,05 mg, 0,8 mg oder 12,5 mg Piretanid/kg KG/die fanden sich alle substanzbedingten pathologischen Veränderungen nur in der Gruppe mit der höchsten Dosis, die das mehr als 100fache der therapeutischen Dosis beim Menschen beträgt und beim Hund das 250fache der diuretischen Schwellendosis darstellt.

Bei der höchsten Dosis war der Harnstoff-Stickstoff im Serum signifikant erhöht, PAH- und Inulin-Clearance zeigten reduzierte Werte. In den ersten 6 Wochen war die Kalziumkonzentration im Serum erhöht, was als Zeichen einer erhöhten Kalziummobilisierung gedeutet werden kann. Hierfür sprechen auch eine reaktive Hyperplasie der Nebenschilddrüsen und die histologischen Zeichen einer Änderung des Knochenstoffwechsels. Folge der höchsten Dosis waren auch speziesspezifische herdförmige vorwiegend subkapsuläre, degenerative Nierenparenchymveränderungen.

Rhesusaffen erhielten ein Jahr lang 0,4 mg, 2,0 mg oder 10,0 mg Piretanid/kg KG/die. Nur die höchste Dosis bewirkte bei einigen Tieren pathologische Veränderungen, die auf die exzessive Diurese zurückzuführen waren: Knochenveränderungen, die durch eine Kalziummobilisierung zu erklären sind, sowie sehr diskrete bis deutlicher erkennbare Nierenschädigungen.

Aus den Ergebnissen der chronischen Tierversuche an Ratte, Hund und Affe geht hervor, dass Piretanid eine große therapeutische Breite besitzt.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potential

Keine der an Mäusen und Ratten durchgeführten Untersuchungen zeigte einen Hinweis auf eine etwaige Kanzerogenität von Piretanid. Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren Systemen verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen wurden an Mäusen, Ratten und Kaninchen bei oraler und intravenöser Verabreichung von Piretanid durchgeführt. In diesen Untersuchungen ergab sich kein Anhalt für eine Beeinflussung der Fertilität oder der Gravidität, der fetalen und postnatalen Entwicklung der Feten.

Toxikologische Eigenschaften der Kombination von Ramipril und Piretanid im Verhältnis
5 mg : 6 mg

Akute Toxizität

Der orale LD50-Wert beträgt bei der Ratte 5414 mg/kg KG, d.h. die Verabreichung der Kombination erwies sich als akut untoxisch. Synergistische Effekte der beiden Einzelsubstanzen traten nicht auf.

Subchronische und chronische Toxizität

Ratten wurden über drei Monate mit der Kombination in Dosierungen von 0,66 mg, 1,1 mg, 5,0 mg oder 22,0 mg/kg Körpergewicht/die oral behandelt. Alle Tiere überlebten, wobei die Gewichtszunahme reduziert war. Bei weiblichen Tieren wurden erniedrigte Erythrozyten-, Hämoglobin- und Hämatokritwerte (nur nach 22 mg/kg KG/die) und erhöhte Serumharnstoffwerte (nach 5 mg und 22 mg/kg KG/die) gefunden, die sich nach Behandlungsende normalisierten. In den höher dosierten Gruppen (5 mg und 22 mg/kg KG/die) fanden sich vereinzelt Zeichen von Tubulusatrophien. Sporadisch beobachtete Tubulusverkalkungen wurden auch nach Piretanid beschrieben.

Insgesamt sind alle aus der Untersuchung der Kombination an Ratten gewonnenen Befunde von den Einzelkomponenten her bekannt. Auch ergab sich kein Hinweis auf eine toxikologische Interaktion von Ramipril und Piretanid im Sinne einer Potenzierung der Effekte.

Affen erhielten die Kombination Ramipril/Piretanid in Dosierungen von 1,1 mg, 4,4 mg oder 17,6 mg/kg KG/die über drei Monate. Die Nahrungsaufnahme war dosisabhängig reduziert, das Körpergewicht sank. Nach der höchsten Dosis kam es zu einem Abfall von Erythrozyten und Hämoglobin sowie zu einem Anstieg der Serumharnstoffwerte. Diese Befunde normalisierten sich nach Behandlungsende. Die histologischen Untersuchungen zeigten als Ausdruck der Wirkung von Ramipril lediglich eine dosisabhängige (nach 4,4 mg und 17,6 mg/kg KG/die) reversible Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen in den afferenten Arteriolen der Nieren.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potential

Kanzerogenitäts- und Mutagenitätsuntersuchungen wurden mit der Kombination nicht durchgeführt, da die Prüfungen der Einzelkomponenten kein diesbezügliches Risiko erkennen ließen.

Reproduktionstoxikologie

In embryotoxikologischen Untersuchungen wurde die Kombination Ratten oral in der sensiblen Phase der Organogenese verabreicht, zunächst zur Dosisfindung in Dosierungen von 75 mg bis 1000 mg/kg KG/die. In allen Dosierungsgruppen traten Todesfälle auf.

Um Aussagen über die Teratogenität machen zu können, wurde die Kombination in einer darauf folgenden Untersuchung an Ratten mit einer Dosierung von 37,5 mg/kg KG/die verabreicht. Es ergaben sich keine Hinweise auf teratogene Effekte, Todesfälle traten nicht auf.

An Kaninchen führte die Kombination Ramipril/Piretanid in einer Dosierung von 0,55 mg/kg KG/die in der sensiblen Phase der Organogenese maternal lediglich zu einer leichten Verzögerung der Gewichtszunahme. Auf die intrauterine Entwicklung der Nachkommen sowie die Lebensfähigkeit innerhalb von 24 Stunden nach Geburt hatte sie jedoch keinen Einfluss. Nach einer Dosierung von 1,1 mg/kg KG/die war bei den Muttertieren die Futter- und Trinkwasseraufnahme sowie die Gewichtszunahme reduziert, die Nierengewichte erhöht. Außerdem traten Todesfälle, Aborte und Frühgeburten auf. Die lebend entbundenen Feten waren leicht im Wachstum zurückgeblieben, die Überlebensrate war geringer und die Anzahl der Feten mit einer dreizehnten Rippe leicht erhöht.

Insgesamt ergaben die Untersuchungen an Ratte und Kaninchen, dass die Kombination etwas toxischer ist als die Einzelkomponenten, ein Hinweis auf teratogene Effekte ergab sich jedoch nicht.

In einem peri- und postnatalen Verträglichkeitsversuch an Ratten wurde die Kombination in einer Tagesdosis von 18,75 mg/kg KG/die im letzten Drittel der Gravidität und in der dreiwöchigen Laktationszeit oral verabreicht. Es kam zu einer leichten Reduktion der Futteraufnahme bei den Muttertieren. Die Jungtiere wiesen bei der Geburt eine verminderte Größe auf, in der Folgezeit jedoch verlief die postnatale Entwicklung der Jungtiere normal.

Untersuchungen zur möglichen Beeinträchtigung der Fertilität und Reproduktion wurden mit der Kombination nicht durchgeführt, da die Ergebnisse mit den Einzelkomponenten keine toxische Wirkung erwarten ließen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose, vorverkleisterte Stärke aus Mais, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 20 Tabletten (N1)

Packung mit 50 Tabletten (N2)

Packung mit 100 Tabletten (N3)

7. INHABER DER ZULASSUNG

Winthrop Arzneimittel GmbH

Industriestraße 10

82256 Fürstenfeldbruck

Tel.: 0 81 41/35 72-0

Fax: 0 81 41/35 72-599

8. ZULASSUNGSNUMMER

29751.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

12.08.1993

10. STAND DER INFORMATION

August 2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig