1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ramipril TAD® 2,5 mg Hartkapseln

Ramipril TAD® 5 mg Hartkapseln

Ramipril TAD® 10 mg Hartkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Ramipril

Eine Hartkapsel enthält 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Ramipril.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel

Ramipril TAD 2,5 mg Hartkapseln:

Kapseloberteil: hellgrün, markiert mit “R”.

Kapselunterteil: hellgrau, markiert mit “2,5”

Die Kapseln sind mit weißem bis fast weißem Pulver gefüllt.

Ramipril TAD 5 mg Hartkapseln:

Kapseloberteil: grün, markiert mit “R”.

Kapselunterteil: hellgrau, markiert mit “5”

Die Kapseln sind mit weißem bis fast weißem Pulver gefüllt.

Ramipril TAD 10 mg Hartkapseln:

Kapseloberteil: dunkelgrün, markiert mit “R”.

Kapselunterteil: hellgrau, markiert mit “10”

Die Kapseln sind mit weißem bis fast weißem Pulver gefüllt.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Ramipril kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, aber sollte mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Resorption des Wirkstoffs Ramipril wird durch Nahrung nicht wesentlich beeinträchtigt.

a) Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion:

Die übliche Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Ramipril morgens. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 5 mg Ramipril pro Tag erhöht werden.

Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 2,5-5 mg und die Höchstdosis 10 mg Ramipril pro Tag.

Das zeitliche Intervall zwischen den Dosiserhöhungen sollte mindestens 3 Wochen betragen.

Bei unzureichender Blutdrucksenkung durch 5 mg Ramipril pro Tag sollte die zusätzliche Gabe z.B. eines Diuretikums oder Calciumantagonisten erwogen werden. Hierdurch kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril verstärkt werden.

Bei Patienten mit Salz- und/oder Volumenmangel (z.B. infolge von Erbrechen/Durchfall, Diuretikatherapie), Herzinsuffizienz (insbesondere nach akutem Myokardinfarkt) oder schwerer Hypertonie, sollte die Behandlung mit der niedrigsten Einzeldosis von 1,25 mg Ramipril morgens begonnen werden.

b) Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min) beträgt die Anfangsdosis 1,25 mg Ramipril morgens. Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 2,5 mg Ramipril pro Tag. Die Höchstdosis von 5 mg Ramipril pro Tag darf nicht überschritten werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Ramipril darf bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Bei einigen älteren Patienten (über 65 Jahren) kann die Reaktion auf ACE(Angiotensin-Converting-Enzym)-Hemmer stärker ausfallen als bei jüngeren Patienten. Daher sollte bei älteren Patienten und bei Patienten, bei denen ein ausgeprägter Blutdruckabfall ein besonderes Risiko darstellt (z.B. Patienten mit Koronar- oder Zerebralgefäßstenosen), eine niedrigere Anfangsdosis (1,25 mg Ramipril pro Tag) erwogen werden.

Kinder

Da keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen vorliegen, darf Ramipril bei Kindern nicht angewendet werden.

Ramipril TAD ist in 3 verschiedenen Stärken erhältlich:

- Ramipril TAD 2,5 mg Hartkapseln

- Ramipril TAD 5 mg Hartkapseln

- Ramipril TAD 10 mg Hartkapseln

4.3 Gegenanzeigen

Ramipril darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen anderen ACE-Hemmer oder einen der sonstigen Bestandteile

- Angioneurotischem Ödem in der Vorgeschichte (z.B. hereditär, idiopathisch oder infolge einer früheren ACE-Hemmer-Behandlung)

- Nierenarterienstenose (beidseitig, oder einseitig bei Einzelniere)

- Zustand nach Nierentransplantation

- Hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose oder hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie

- Primärem Hyperaldosteronismus

- 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

-

- Dialyse oder Hämofiltration mit negativ geladenen High-flux-Membranen [Poly(acrylnitril-co- natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen z.B. “AN 69”]

- LDL(low density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat

- Hyposensibilisierung mit Insektengiften

Da keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen vorliegen, darf Ramipril nicht angewendet werden:

- bei Dialyse

- bei primärer Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz

- bei unbehandelter dekompensierter Herzinsuffizienz

- Ramipril darf bei Kindern nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweis

Zu Beginn der Behandlung mit Ramipril kann es insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Volumenmangel (z.B. infolge von Erbrechen/Durchfall, Diuretikatherapie), Herzinsuffizienz (insbesondere nach akutem Myokardinfarkt) oder schwerem Bluthochdruck zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Vor Beginn der Behandlung mit Ramipril sollten, sofern möglich, ein Salz- und/oder Volumenmangel ausgeglichen oder eine bestehende Diuretika-Therapie reduziert bzw. - falls erforderlich - mindestens 2-3 Tage vorher abgesetzt werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen.

Sowohl nach der Anfangsdosis als auch nach einer Dosiserhöhung von Ramipril und/oder Schleifendiuretika sollten die Patienten für mindestens 8 Stunden medizinisch überwacht werden, um einen unkontrollierten Blutdruckabfall zu vermeiden.

Bei Patienten mit maligner Hypertonie oder Herzinsuffizienz (insbesondere nach akutem Myokardinfarkt) sollte die Einstellung der Therapie mit Ramipril stationär erfolgen.

Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems besteht die Gefahr eines plötzlichen ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung. In diesen Fällen muss nach der erstmaligen Anwendung von Ramipril oder nach einer Dosiserhöhung der Blutdruck so lange engmaschig kontrolliert werden, bis kein weiterer akuter Blutdruckabfall zu erwarten ist.

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems ist zum Beispiel bei folgenden Patienten zu erwarten:

- Patienten mit vorangegangener Diuretika-Behandlung

- Patienten mit Salz- und/oder Volumenmangel

- Patienten mit schwerer Hypertonie

- Patienten mit Herzinsuffizienz - insbesondere nach akutem Myokardinfarkt

- Patienten mit Behinderungen des linksventrikulären Zuflusses oder Ausflusstrakts des Herzens (z.B. Aorten- oder Mitralklappenstenose oder hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie)

- Patienten mit hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose (gegebenenfalls wird das Absetzen einer bestehenden Diuretika-Behandlung erforderlich)

Folgende Patienten müssen zu Beginn der Behandlung sorgfältig überwacht werden:

- Ältere Patienten (über 65 Jahren)

- Patienten, bei denen ein ausgeprägter Blutdruckabfall ein besonderes Risiko darstellt (z.B. Patienten mit Koronar- oder Zerebralgefäßstenosen)

- Patienten, bei denen ein größerer operativer Eingriff oder eine Anästhesie durchgeführt werden. ACE-Hemmer können durch Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung anderer Maßnahmen Blutdruckabfall und sogar einen hypotensiven Schock auslösen. Falls ein Absetzen des ACE-Hemmers nicht möglich ist, muss der Flüssigkeitshaushalt sorgfältig überwacht werden.

Vor einer Anwendung von Ramipril muss die Nierenfunktion überprüft werden. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion insbesondere in den ersten Wochen zu überwachen. Dies gilt insbesondere für:

- Patienten mit Herzinsuffizienz

- Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose (in diesem Fall kann bereits ein geringfügiger Anstieg des Serum-Kreatinins Zeichen eines Funktionsversagens der betroffenen Niere sein)

- Patienten mit Nierenfunktionsstörung.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind häufigere Kontrollen des Serum-Kaliums erforderlich.

Unter einer ACE-Hemmer-Therapie kann es zu einer Hyperkaliämie kommen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit Nierenfunktionsstörung und/oder Herzinsuffizienz. Von einer Kaliumzufuhr oder Gabe kaliumsparender Diuretika wird im Allgemeinen abgeraten, da dies einen deutlichen Anstieg der Kalium-Serumspiegel zur Folge haben kann. Wird der Einsatz der oben genannten Substanzen als vertretbar erachtet, sollte parallel dazu eine engmaschige Kontrolle der Kalium-Serumspiegel erfolgen.

Das Neutropenie-Risiko scheint dosisabhängig zu sein und ist vom klinischen Zustand des Patienten abhängig. Bei Patienten ohne Begleiterkrankungen wurde selten eine Neutropenie beobachtet, hingegen häufiger bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung, insbesondere bei gleichzeitiger Erkrankung des Gefäß- und Bindegewebesystems z.B. systemischem Lupus erythematodes, Sklerodermie und bei gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie. Neutropenie ist nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.

Tritt während der Therapie mit Ramipril ein angioneurotisches Ödem auf, muss Ramipril unverzüglich abgesetzt werden. Ein durch ACE-Hemmer verursachtes angioneurotisches Ödem kann Kehlkopf, Rachen und/ oder Zunge betreffen. Zur Notfalltherapie bei angioneurotischem Ödem siehe Abschnitt 4.8 “Nebenwirkungen”.

Schwangerschaft: ACE-Hemmer sind während der Schwangerschaft nicht einzunehmen. Auch wenn eine fortgesetzte Behandlung mit einem ACE-Hemmer für wichtig erachtet wird, sind Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative antihypertensive Behandlungen umzustellen, die ein bewährtes Sicherheitsprofil zur Verwendung bei einer Schwangerschaft haben. Wird eine Schwangerschaft diagnostiziert, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort zu beenden, und, falls erforderlich, ist mit einer alternativen Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen:

Die Verwendung von High-flux-Dialyse-Membranen ist aufgrund des Risikos von lebensbedrohlichen Überempfindlichkeitsreaktionen, bis hin zum Schock, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 “Gegenanzeigen”).

Nicht empfohlene Kombinationen:

Kalium, kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren, Spironolacton): ausgeprägter Anstieg der Serum-Kaliumspiegel. (Ist eine begleitende Therapie mit diesen Arzneimitteln angezeigt, ist eine engmaschige Kontrolle der Serum-Kaliumspiegel erforderlich).

Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern:

Antihypertensiva (insbesondere Diuretika) und andere Wirkstoffe die den Blutdruck senken können (z.B. Nitrate, tricyclische Antidepressiva) potenzieren die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril (bei Begleittherapie mit Diuretika werden regelmäßige Kontrollen der Serum-Natriumspiegel empfohlen).

Hypnotika, Narkotika, Anästhetika: Verstärkung des Blutdruckabfalls (falls eine Anwendung erforderlich ist, muss der Anästhesist über die Behandlung mit Ramipril informiert werden).

Allopurinol, Procainamid, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikosteroide und andere blutbildverändernde Substanzen: erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen, insbesondere eines Abfalls der Leukozytenzahlen im Blut, Leukopenie.

Lithium: Anstieg der Lithium-Serumkonzentrationen und dadurch Zunahme der kardio- und neurotoxischen Wirkungen von Lithium (regelmäßige Kontrollen der Lithium-Serumspiegel erforderlich!).

Orale Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoff-Derivate, Biguanide), Insulin: wegen möglicher Abschwächung der Insulin-Resistenz Potenzierung der blutzuckersenkenden Wirkung durch Ramipril mit Hypoglykämie-Risiko (zu Beginn der Behandlung ist eine besonders sorgfältige Kontrolle der Blutzuckerspiegel empfehlenswert).

Heparin: möglicher Anstieg der Serum-Kaliumspiegel.

Natriumchlorid: Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril.

Weitere zu berücksichtigende Wechselwirkungen:

Nichtsteroidale Antiphlogistika, Analgetika (z.B. Indometacin, Acetylsalicylsäure): mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril und möglicherweise erhöhtes Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie eines Anstiegs des Serum-Kaliumspiegels.

Vasopressorisch wirksame Sympathomimetika (z.B. Epinephrin): mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril (engmaschige Blutdruckkontrollen empfohlen).

Antacida: Verringerung der Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern.

Trimethoprim (wird oft zur Behandlung bakterieller Infektionen der Harnwege verwendet): ein erhöhtes Risiko eines erhöhten Kaliumspiegels im Blut ist möglich (Hyperkaliämie).

Alkohol: Potenzierung der blutdrucksenkenden Wirkungen und der Wirkungen des Alkohols.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anrwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftsdrittels (siehe Abschnitt 4.4) wird nicht empfohlen. Die Anwendung von ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4)

Der epidemiologische Nachweis bezüglich des Risikos der Teratogeniziät nach der Einwirkung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftsdrittels war nicht aussagekräftig, eine geringe Erhöhung des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn eine fortgesetzte Behandlung mit einem ACE-Hemmer für wichtig erachtet wird, sind Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative antihypertensive Behandlungen umzustellen, die ein bewährtes Sicherheitsprofil für die Anwendung bei einer Schwangerschaft haben. Wird eine Schwangerschaft diagnostiziert, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort zu beenden, und, falls erforderlich, ist mit einer alternativen Therapie zu beginnen.

Von der Einwirkung einer Therapie mit einem ACE-Hemmer während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels ist bekannt, dass sie beim Menschen eine Fetotoxizität (verringerte Nierenfunktion, Oligohydramnie, Verzögerung der Schädel-verknöcherung) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotension, Hyper-kalämie) auslöst. (Siehe auch 5.3 'Prä-klinische Daten zur Sicherheit). Ist die Einwirkung eines ACE-Hemmers ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel aufgetreten, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sind sorgfältig auf Hypotension zu untersuchen (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Bei Untersuchungen an laktierenden Ratten zeigte sich, dass Ramipril in die Milch übergeht. Da bezüglich der Verwendung von Ramipril während des Stillens nur unzureichende Informationen zur Verfügung stehen, (siehe Abschnitt 5.2), wird Ramipril nicht empfohlen und Behandlungen mit besser bewährten Sicherheitsprofilen während des Stillens sind zu bevorzugen, insbesondere beim Stillen eines neugeborenen oder frühgeborenen Säuglings.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ramipril hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Da die Reaktionen auf Ramipril jedoch individuell unterschiedlich sein können, ist es möglich, dass das Reaktionsvermögen eingeschränkt ist. Die Fahrtüchtigkeit, die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen und die Fähigkeit zum Arbeiten ohne sicheren Halt kann eingeschränkt sein. Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung, nach Dosissteigerung und bei Präparatewechsel sowie in Verbindung mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (= 1/10)

Häufig (= 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (= 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (= 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000),

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schwindel (etwa 4 %), Übelkeit (etwa 3 %) und Kopfschmerz (etwa 2 %).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfälle: Hämolytische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, Knochenmarkdepression.

Störungen des Immunsystems

In seltenen Fällen wurde über einen Symptomenkomplex aus einem oder mehreren der folgenden Symptome berichtet: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie, Myositis, Arthralgie/Arthritis, positiver ANA-Nachweis, BSG-Erhöhung, Eosinophilie, Leukozytose, Exanthem, Photosensibilität oder andere dermatologische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades.

Psychische Störungen

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Depression, Verwirrtheit, Nervosität.

Störungen des Nervensystems

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Parästhesien, Tremor.

Sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfälle: Neuropathie.

Augenleiden

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Sehstörungen, Konjunktivitis.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Tinnitus, Gleichgewichts- und Hörstörungen.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig (> 1/100, < 1/10): Synkope, orthostatische Reaktionen einschließlich Hypotonie.

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Tachykardie, Palpitation, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen.

Funktionsstörungen der Gefäße

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Raynaud-Phänomen, ischämische zerebrale Hämorrhagie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig (> 1/100, < 1/10): Husten.

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Bronchitis, Bronchospasmus, Dyspnoe, Verschlechterung eines Asthma bronchiale, Rhinitis, Sinusitis.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig (> 1/100, < 1/10): Übelkeit, Durchfall, Abdominalschmerzen.

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Geschmacksveränderungen, Mundtrockenheit, Stomatitis, Erbrechen, Obstipation, Pankreatitis, Appetitverlust.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Erhöhung von Serumbilirubin und/oder der Leberenzyme, hepatozelluläre oder cholestatische Hepatitis, Leberversagen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig (> 1/100, < 1/10): Exantheme, Pruritus, Urtikaria (mitunter mit Fieber).

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Angioödem mit Schwellung von Gesicht, Extremitäten, Zunge, Glottis und/oder Larynx, Alopezie, Onycholyse, Erythema multiforme, Photosensibilität.

Sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfälle: Makulopapulöses Exanthem, Pemphigus, Psoriasis und psoriasiformes pemphigoides oder lichenoides Exanthem und Enanthem wurden berichtet.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Nierenfunktionsstörungen bis zum Nierenversagen, Anstieg des Serum-Kreatinin.

Insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder unter relativ hohen ACE-Hemmer-Dosen kann eine Proteinurie auftreten.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Impotenz.

Sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfälle: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig (> 1/100, < 1/10): Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit.

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Brustschmerzen, Schwitzen, Schlafstörungen.

Laborparameter:

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Der Serum-Natriumspiegel kann erniedrigt sein. Insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist ein Anstieg von Serum-Harnstoff und -Kalium möglich. Es wurde über Abnahmen von Hämoglobin sowie der Erythrozyten-, Leukozyten- und Thrombozytenzahl berichtet. ACE-Hemmer können eine bestehende Proteinurie verschlechtern, in der Regel reduzieren sie diese jedoch.

Es kann Neutropenie auftreten. Das Neutropenie-Risiko ist von der Dosis und dem klinischen Zustand des Patienten abhängig (siehe Abschnitt 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Anaphylaktoide Reaktionen:

Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten kann es insbesondere in den ersten Behandlungswochen zu einem Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes kommen. In seltenen Fällen kann sich aber auch nach Langzeit-Therapie mit einem ACE-Hemmer ein schweres Angioödem entwickeln. In diesen Fällen muss die Behandlung unverzüglich beendet und der ACE-Hemmer durch eine Substanz einer anderen Wirkstoffklasse ersetzt werden. Angioödeme der Zunge, der Glottis oder des Larynx können tödlich verlaufen.

Notfalltherapie bei angioneurotischem Ödem:

In lebensbedrohlichen Fällen eines angioneurotischen Ödems der Zunge, der Glottis oder des Larynx werden die folgenden Notfallmaßnahmen empfohlen:

- Sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 mg Epinephrin oder langsame intravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Anweisungen zur Verdünnung beachten!) bei gleichzeitiger EKG- und Blutdrucküberwachung. Anschließend Gabe systemischer Glukokortikoide.

- Darüber hinaus wird die intravenöse Anwendung von Antihistaminika und H2-Rezeptorantagonisten empfohlen. Bei Patienten mit bekanntem C1-Inaktivator-Mangel kann zusätzlich zu Epinephrin die Gabe von C1-Inaktivatoren in Erwägung gezogen werden.

- Die Patienten müssen stationär aufgenommen und mindestens über 12-24 Stunden beobachtet werden. Sie dürfen erst nach vollständigem Abklingen der Symptome entlassen werden.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind ausgeprägte Hypotonie, Schock, Stupor, Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen.

Nach Einnahme einer Überdosis muss der Patient eng überwacht werden, vorzugsweise auf einer Intensivstation. Serum-Elektrolyte und -Kreatinin sind regelmäßig zu kontrollieren. Die therapeutischen Maßnahmen sind von der Art und dem Schweregrad der Symptome abhängig. Resorptionsverhindernde Maßnahmen wie Magenspülung, Gabe von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme sowie eliminationsbeschleunigende Maßnahmen können sinnvoll sein, wenn die Einnahme nicht zu lange zurückliegt.

Bei Blutdruckabfall muss der Patient in Schocklage gebracht werden und umgehend Volumensubstitution erhalten. Die Gabe von Angiotensin II kann erwogen werden. Bradykardie oder ausgeprägte vagale Reaktionen sollten mit Atropin behandelt werden. Der Einsatz eines Schrittmachers kann erwogen werden. ACE-Hemmer können aus dem Kreislauf durch Hämodialyse entfernt werden. Der Einsatz von High-flux-Polyacrylnitril-Membranen muss vermieden werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer

ATC Code: C09AA05:

Eigenschaften

Klassifikation: ACE-Hemmer (ACE: Angiotensin-Converting-Enzym).

Ramipril ist ein Derivat der Aminosäure L-Alanin. Ramipril ist ein reines Enantiomer.

Wirkmechanismus:

Ramipril ist ein Prodrug, das nach Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt in der Leber zum aktiven Metaboliten, Ramiprilat, hydrolysiert wird. Ramiprilat ist ein potenter, langwirksamer ACE-Hemmer. Ramipril bewirkt einen Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität und eine Verringerung der Plasmakonzentrationen von Angiotensin II und Aldosteron. Die hämodynamische Wirkung der ACE-Hemmer ist Folge der Senkung der Angiotensin-II-Konzentrationen, die eine Dilatation der peripheren Gefäße und Verringerung des Gefäßwiderstandes zur Folge hat. Es liegen Hinweise darauf vor, dass das Gewebs-ACE - insbesondere im Gefäßsystem -, und weniger das zirkulierende ACE der ausschlaggebende Faktor für die hämodynamischen Eigenschaften ist.

Das Angiotensin-Converting-Enzym ist mit Kininase II identisch, einem der Enzyme, das Bradykinin abbaut. Die Gabe von Ramipril an Patienten mit Bluthochdruck bewirkt eine Senkung des Blutdrucks sowohl im Stehen als auch im Liegen. Die blutdrucksenkende Wirkung zeigt sich 1-2 Stunden nach der Einnahme von Ramipril. Die maximale Wirkung tritt 3-6 Stunden nach der Einnahme ein und wurde nach üblicher Dosierung über mindestens 24 Stunden nachgewiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Ramipril wird nach oraler Anwendung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, maximale Ramipril-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erzielt. Die maximalen Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten, Ramiprilat, werden innerhalb von 2-4 Stunden erreicht. Die Ramiprilat-Plasmakonzentrationen nehmen polyphasisch ab. Die effektive Halbwertszeit von Ramiprilat beträgt nach wiederholter 1-mal täglicher Gabe von 5-10 mg Ramipril 13-17 Stunden. Bei niedrigeren Ramipril-Dosen (1,25-2,5 mg) fällt sie deutlich länger aus. Dieser Unterschied beruht auf der langen terminalen Phase der Ramiprilat-Konzentrations-Zeit-Kurve, die bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen beobachtet wird. Die terminale Phase ist dosisunabhängig, was auf eine Sättigung der Ramiprilat-Bindungskapazität hinweist. Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach einmal täglicher Einnahme üblicher Ramipril-Dosen innerhalb von etwa 4 Behandlungstagen erreicht.

Die Bioverfügbarkeit von Ramipril nach oraler Gabe liegt zwischen 15% für 2,5 mg und 28% für 5 mg Ramipril. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Gabe von 2,5 und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45% im Vergleich zur intravenösen Gabe äquivalenter Ramipril-Dosen.

Eine einzelne orale Dosis von 10 mg Ramipril ergab einen nicht feststellbaren Wert in der Muttermilch. Die Wirkung von Mehrfachdosen ist jedoch nicht bekannt.

Verteilung:

Ramipril und Ramiprilat haben ein hohes Verteilungsvolumen von etwa 90 l (Ramipril) und 430 l (Ramiprilat). Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73% und für Ramiprilat etwa 56%.

Metabolisierung:

Ramipril wird fast vollständig metabolisiert. Die Metaboliten im Urin und Serum/Plasma des Menschen zeigen eine Metabolisierung mit drei Hauptmetaboliten. Neben dem bioaktiven Metaboliten Ramiprilat wurden weitere inaktive Metaboliten wie Diketopiperazin-Ester, Diketopiperazin-Säure und Konjugate nachgewiesen.

Elimination:

Nach oraler Gabe von Ramipril werden etwa 60% der Muttersubstanz und ihre Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, etwa 40% mit den Faeces. Nach oraler Gabe von C14-markiertem Ramipril wurden 56% der Radioaktivität mit dem Urin und weniger als 40% mit den Faeces ausgeschieden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden.

Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und einer langsameren Elimination des Ramiprilat.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde nach einer 2-wöchigen Behandlung mit 5 mg Ramipril eine 1,5- bis 1,8-fache Erhöhung der Ramiprilat-Plasmakonzentrationen sowie der AUC-Werte beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen zeigte Ramipril eine der pharmakologischen Gruppe entsprechende Wirkung, wobei hohe Dosen eine Degeneration der Nierentubuli zur Folge hatten. Eine teratogene Eigenschaft wurde nicht festgestellt. Eine Fetotoxizität kann entsprechend der pharmakologischen Wirkung der Substanz bei Mäusen und Kaninchen induziert werden. Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität verliefen negativ.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Vorverkleisterte Stärke (aus Maisstärke)

Kapselhülle:

Gelatine, Eisen(II,III)-oxid (E172), Titandioxid (E171), Indigocarmin (E132), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Drucktinte (Schellack, Eisen(II,III)-oxid [E172], entölte Phospholipide aus Sojabohnen).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

24 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über +25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (Al/Al) und/oder PP-Container mit LDPE-Deckel mit Kieselgel als Trocknungsmittel.

Packungen mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Hartkapseln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Strasse 5

D-27472 Cuxhaven

Deutschland

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummern

2,5 mg: 58274.00.00

5 mg: 58274.01.00

10 mg: 58274.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

2,5 mg: 19.01.2004/15.01.2009

5 mg: 19.01.2004/15.01.2009

10 mg: 19.01.2004/15.01.2009

10. Stand der Information

Februar 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig